什么胰島素可以全程應用于2型糖尿病患者——門冬胰島素30

汕頭大學醫學院第一附屬醫院內分泌科主任 林少達

林少達 教授、主任醫師、碩士導師、博士后合作導師，中華糖尿病學會1型糖尿病學組委員，中華糖尿病學會糖尿病足與周圍血管病變學組委員，廣東省糖尿病防治研究中心汕頭中心主任，廣東省醫學會糖尿病學分會 副主任委員，廣東省健康管理學會內分泌代謝委員會副主任委員，廣東省老年學會骨質疏松委員會副主任委員，廣東省醫師協會內分泌科醫師分會常委，國際糖尿病聯盟中國1型糖尿病項目執行負責人。Journal of Diabetes investigation審稿人，《中華臨床醫師雜志(電子版)》《中國糖尿病雜志》《藥品評價》等雜志編委。承擔國際、國家及省自然科學基金等項目十余項，國內外核心期刊發表論文100多篇，SCI收錄20多篇。

2014年EASD阿爾伯特·雷諾 (Albert Renold) 獎獲得者Steven Kahn博士指出：胰島β細胞在2型糖尿病發病機制中具有重要作用。糖尿病是一種進行性疾病，β細胞功能的下降貫穿整個糖尿病的發生發展，患者β細胞功能隨病程延長慢性進行性下降，并且在診斷數年后呈現快速下降的趨勢[1]。Rhodes[2]進行的糖尿患者β細胞數量變化的研究結果顯示，糖尿病患者β細胞數目減少的主要原因是凋亡增加，而不是增殖減少。一項研究以體質指數相當的非糖尿病人群為對照，分析了肥胖或非肥胖2 型糖尿病患者β細胞數量減少原因，結果顯示2 型糖尿病患者的胰島β細胞較非糖尿病人群數目顯著減少，同時其胰島β細胞凋亡發生率也顯著高于正常人群，而兩組間胰島β細胞的再生和分化過程無顯著差異[3]，提示胰島β細胞凋亡增加，導致其數目減少在 2 型糖尿病患者胰島功能衰竭中發揮了重要作用。因此，2型糖尿病患者的治療也需要隨自身胰島素分泌不足而及時補充外源性胰島素。

正如里程碑式的英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的結果所顯示，血糖的控制對于2型糖尿病患者而言有著極為重要的臨床意義[4]。美國糖尿病協會(ADA)對HbA1c水平與糖尿病相關風險的關系進行了估算，發現HbA1c每增加1%，糖尿病相關死亡風險增加25%，微血管并發癥風險增加35%，致死性的和非致死性心肌梗死風險增加18%[5]。糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)、熊本(Kumamoto)、英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等多項糖尿病臨床研究已經證實，強化降糖治療可有效降低患者血糖水平[4,6-10]。DCCT、Kumamoto和UKPDS研究結果也證實糖尿病早期患者及時進行嚴格的血糖控制會延緩糖尿病微血管病變的發生、發展[4,6,7]。同時，為期7年的DCCT-EDIC延長期研究和為期10年的UKPDS延長期研究UKPDS-80的結果說明強化降糖治療可帶來遠期大血管獲益[8,9]。此外，一項在新診斷2型糖尿病患者中進行的隨機對照研究結果顯示，胰島素強化治療可改善患者的β細胞功能[10]。上述研究結果提示胰島素強化治療有助于血糖達標，改善患者的β細胞功能，同時降低新診斷和短病程患者的后續血管并發癥風險。而在具體的胰島素治療過程中，要根據患者β細胞功能及時調整治療策略，以保證長期有效控制血糖達標。預混胰島素，尤其是預混胰島素類似物——門冬胰島素30是中國糖尿病患者常用的胰島素治療方案，現就門冬胰島素30在糖尿病患者全程治療中的作用綜述如下。

門冬胰島素30在糖尿病患者起始胰島素治療中的應用

胰島素起始治療可選擇基礎胰島素或預混胰島素。由于預混胰島素可兼顧空腹及餐后血糖，同時具有使用安全性較高、靈活方便等特點被多個國際糖尿病指南推薦為一線胰島素治療選擇。2013年版《中國2型糖尿病防治指南》建議，每日1次基礎胰島素或每日1～2次預混胰島素都可以作為兩種口服降糖藥物聯合治療控制血糖不達標患者的胰島素起始治療方案，將預混胰島素推薦為口服降糖藥治療不達標患者胰島素起始治療的一線選擇[11]。IDF(國際糖尿病聯盟)《2012年全球糖尿病防治指南》建議起始胰島素治療可選用基礎胰島素(甘精胰島素或者地特胰島素)或每日1次或2次的預混胰島素治療[12]。美國臨床內分泌醫師協會/美國內分泌學院(AACE/ACE)《2015年糖尿病綜合管理指南》建議基礎胰島素、預混胰島素、基礎加餐時胰島素或餐時胰島素方案中任一種均可作為胰島素起始治療[13]。

在預混胰島素中，門冬胰島素30是最常用、臨床研究最多的預混胰島素類似物劑型，多項臨床研究證實了其療效和安全性。門冬胰島素30治療可有效控制血糖，提高HbA1c達標率。一項在13個國家或地區進行的前瞻性、多種族、觀察性研究—PRESENT研究共納入21997例既往使用飲食控制、口服藥物、胰島素或者胰島素聯合口服藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，入組后轉換為門冬胰島素30聯合或不聯合口服降糖藥物治療。治療3個月和6個月時，患者HbA1c較基線分別顯著降低1.33% 和1.81%，空腹血糖水平分別顯著降低3.02mmol/L 和3.74mmol/L；HbA1c<7%的達標率分別為15.3%和27.7%，顯著高于基線的4.8%，P<0.001。總體低血糖事件自基線時的5.4例每患者·年降低至2.2例每患者·年[14]。同時，在中國進行的亞組研究中，共納入3697例未使用藥物治療、4754例使用口服降糖藥物治療、2392例使用胰島素治療和817例使用胰島素聯合口服降糖藥治療的2型糖尿病患者，入組后轉為使用門冬胰島素30聯合或不聯合口服降糖藥治療3個月后，平均HbA1c分別顯著下降-2.24%±1.67%、-2.04%±1.57%、 -1.82±1.49%和-1.86±1.61%，平均空腹血糖水平分別顯著下降-3.93±3.12mmol/L、 -3.51±2.55mmol/L、-2.9 9±2.9 3 m m o l/L和-3.38±3.16mmol/L，平均餐后血糖水平分別顯著下降-7.09±4.92mmol/L、-6.51±4.02mmol/L、 -5.20±4.31mmol/L和-5.50±4.32mmol/L，P值均<0.001。各類患者HbA1c<7%的達標率分別自基線時的3.2%、4.2%、7.1%和8.3%顯著提高至49.5%、51.8%、51.0%和48.3%。同時低血糖事件發生率較基線也顯著降低[15]。另一項國際開放性、非隨機、非干預臨床觀察性試驗IMPROVE研究，在中國地區共納入21729例轉換為門冬胰島素30治療的糖尿病患者，其中32.3%的患者初始使用藥物治療，59.3%的患者從其他口服降糖藥物治療轉換為門冬胰島素30治療，8.1%的患者從口服降糖藥物聯合胰島素治療轉換為門冬胰島素30治療。轉換為門冬胰島素30治療隨訪26周，患者平均HbA1c和空腹血糖水平分別較基線降低2.82%和5mmol/L。在各亞組中，平均HbA1c和空腹血糖水平在初始使用藥物治療的患者中分別降低3.27%和6.06mmol/L，在先前口服降糖藥物治療的患者中分別降低2.57%和4.54mmol/L，在先前口服降糖藥物聯合胰島素治療的患者中分別降低2.96%和3.51mmol/L， P值均＜0.05。各類患者中HbA1c＜7%的達標率為71.4%。嚴重低血糖發生率以及體重變化較基線無顯著性差異[16]。2012年結束的A1chieve研究是在全球28個國家或地區進行的前瞻性、非干預性、觀察性研究，入組 66276例既往使用或未使用胰島素治療的2型糖尿病患者，使用門冬胰島素30治療6個月，HbA1c水平降低2.1%，空腹血糖降低3.8mmol/L，餐后血糖降低達5.4mmol/L，同時患者血脂和血壓也得到顯著改善[17]。該研究在中國進行的亞組研究結果顯示，8578例既往未治療或單用OAD治療的患者起始門冬胰島素30、由預混人胰島素改為門冬胰島素30或由基礎胰島素[甘精胰島素或中性魚精蛋白鋅(NPH)胰島素]改為門冬胰島素30治療6個月，均顯著改善血糖控制、提高HbA1c達標率，耐受性和安全性良好[18]。

門冬胰島素30在臨床使用中最常見的用法是每日2次，對于一些尚存留部分β細胞功能的患者而言，門冬胰島素30每日1次也是可考慮的方案。一項為期28周的隨機對照臨床研究，納入233例已使用二甲雙胍>1000mg/d，單藥或聯合其他口服降糖藥物治療HbA1c≥8.0%且未使用過胰島素治療的2型糖尿病患者，患者入組后在啟動胰島素治療前將二甲雙胍加量至2550mg/d，然后隨機起始5～6IU門冬胰島素30早、晚餐前2次注射或10～12IU甘精胰島素睡前一次注射治療，根據血糖目標(80～110mg/dl)調節治療劑量。研究結束時，門冬胰島素30治療組HbA1c水平顯著低于甘精胰島素治療組(6.91%±1.17% vs 7.41%± 1.24%，P<0.01)。門冬胰島素30治療組HbA1c降低幅度更大(-2.79%±0.11% vs -2.36%±0.11%，P<0.01)，特別是在基線HbA1c>8.5%的患者中(-3.13%±1.63% vs -2.60%±1.50%，P<0.05)。同時，門冬胰島素30治療組比甘精胰島素治療組患者血糖達標率更高(HbA1c≤6.5%的患者：42% vs 28%，P<0.05；HbA1c<7.0%的患者：66% vs 40%，P<0.001)。雖然全部低血糖事件門冬胰島素30組稍高于甘精胰島素治療組(3.4±6.6 vs 0.7±2.0，P<0.05)，試驗過程中僅一例重度低血糖事件發生在甘精胰島素治療組，試驗中無患者因低血糖事件推出試驗[19]。

在一項納入294例1型和2型糖尿病患者的隨機對照研究中，患者被隨機分入門冬胰島素30或預混人胰島素30組進行為期12周的開放標簽治療，評價兩種胰島素治療方案的療效及安全性。試驗結束時，門冬胰島素30較預混人胰島素30治療顯著降低平均HbA1c水平0.01%(90%CI -0.14～0.12)。同時，門冬胰島素30治療組三餐餐時平均血糖增量顯著低于預混人胰島素30治療組[-0.68(-1.20～-0.16)mmol/L；P<0.02]。另外，門冬胰島素30治療組早餐后、午餐前、晚餐后和睡前的血糖水平較預混人胰島素30治療組約降低1.0mmol/L(P<0.02-0.05)。研究中，門冬胰島素30組低血糖事件數量僅為預混人胰島素30治療組的一半[20]。

門冬胰島素30除了可采取每日2次的起始方案，對于一些尚存留部分β細胞功能的患者而言，門冬胰島素30每日1次也是可考慮的方案。在我國進行的一項隨機對照研究，選取餐后2h血糖≥13.9mmol/L的2型糖尿病患者64例，隨機分為2組，治療組早餐前一次皮下注射門冬胰島素30，晚餐格列吡嗪和二甲雙胍口服；對照組格列吡嗪和二甲雙胍口服。治療16周后，治療組空腹、早餐后2h、午餐前、午餐后2h、晚餐后2h、睡前血糖共6個時點血糖控制效果均顯著優于對照組(P<0.05)。治療組較對照組HbAlc顯著降低(P<0.05)[21]。在一項為期26周的多中心、開放標簽、隨機、達標治療試驗中，433例未使用過胰島素治療的患者隨機分為門冬胰島素30組和甘精胰島素組，分別接受每日晚餐前1次注射門冬胰島素30治療或每日睡前1次注射門甘精胰島素治療，結果顯示，門冬胰島素30較甘精胰島素每日一次治療顯著降低HbA1c水平(門冬胰島素30–甘精胰島素=-0.16%，95%CI -0.30～-0.02，P=0.029)，同時顯著降低晚餐后血糖(門冬胰島素30-甘精胰島素=-0.52mmol/L，95%CI -1.02～-0.03，P=0.04)和睡前血糖(門冬胰島素30-甘精胰島素=-0.78mmol/L，95%CI -1.25～-0.31，P<0.01)。研究中低血糖發生次數低，各組分別共有3次主要低血糖事件[22]。

門冬胰島素30對糖尿病患者的血脂也有改善作用。Holman等[23]進行的一項為期1年的多中心、開放標簽、隨機對照研究結果顯示，2型糖尿病患者使用門冬胰島素30治療后空腹血脂改善明顯，甘油三酯降低20%，總膽固醇下降5%，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)升高9%。在另一項門冬胰島素30和人胰島素30的對照研究中，門冬胰島素30較人胰島素30顯著降低2型糖尿病患者的餐后甘油三酯水平[24]。

門冬胰島素30 1-2-3針全程控制血糖

全程控制血糖，就是在糖尿病病情進展過程中，根據胰島素需求不斷增加，調整胰島素方案使血糖控制達標。更為先進的一代預混胰島素類似物——門冬胰島素30療效強、起效快、安全性好，可全程應用治療糖尿病，滿足患者不同病程對胰島素的需求。2006年發表的1-2-3研究，是一項為期48周的開放觀察性研究，入組100例病程≥12個月，年齡≥18歲，經過至少3個月穩定的糖尿病治療后，HbA1c仍然在7.5%～10.0%的2型糖尿病患者。該研究前16周，給予門冬胰島素30每天1次晚餐前注射(QD)，根據患者自我監測的3次早餐前血糖的平均值，每隔3～4天調整晚餐前胰島素劑量，使早餐前的空腹血糖水平(fasting blood glucose，FBG)達到80～110mg/dl。如第16周HbA1c仍大于6.5%的患者則將治療調整為增加每人早餐前注射(BID)，并根據平均3d晚餐前血糖調整注射劑量。第32周，如果HbA1c大于6.5%的患者則給予門冬胰島素30每日3次注射(TID)，增加午餐前1次注射，直至研究結束。1-2-3研究證實，對于血糖控制不佳的患者，通過增加注射次數這種簡便的方法，可以獲得良好的血糖控制。研究中門冬胰島素30 QD、BID、TID分別使41%、70%、77%的患者達到了 HbA1c<7%[25]。2015年發表的一項在非洲4個國家進行的多中心、隨機對照、開放標簽、達標治療研究，共納入403例之前使用口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者。評價基礎-餐時胰島素類似物治療(basal-bolus)和門冬胰島素30的1-2-3階梯式強化治療對患者HbA1c＜7.0%血糖達標率的影響。研究為期50周，在第14周、26周和38周末根據患者的HbA1c是否達到<7%進行階梯式調整強化治療方案。第14周末血糖不達標的患者，basal-bolus組在飲食量最多的餐前加用門冬胰島素，門冬胰島素30 1-2-3治療組在早餐前增加一次注射，由每日1次改為每日2次注射。第26周末血糖不達標的患者，basal-bolus組在飲食量第2多的餐前再加用門冬胰島素，門冬胰島素30 1-2-3治療組在午餐前增加一次注射，由每日2次改為每日3次注射。第38周末血糖不達標的患者，basal-bolus組在3餐前均注射門冬胰島素，門冬胰島素30 1-2-3治療組繼續每日3次注射，治療劑量可以優化。研究結束時，兩組患者HbA1c降低幅度無顯著性差異，門冬胰島素30的1-2-3治療組患者HbA1c＜7.0%的達標率為44.9%，優于basal-bolus組的40.3%，兩組總體低血糖事件無顯著性差異[26]。可見，門冬胰島素30 1-2-3方案較基礎+預混胰島素調整方案更加靈活、方便，滿足全程治療的需求。

門冬胰島素30強化治療臨床使用指導于2009年在《國際臨床實踐雜志》發表，指南中對于醫生如何在臨床實踐中如何靈活、安全、有效應用門冬胰島素30起始及強化治療給予了詳細的推薦方案[28]。指南中根據臨床醫生的實踐經驗，對于門冬胰島素30的使用給出了更多指導意見。包括當門冬胰島素30每日1次注射劑量達到40～50IU時，可考慮轉為每日2次注射；門冬胰島素30每日3次注射，早、中、晚餐的劑量比例接近2:1:3，也可考慮33:17:50的比例。指南指出，門冬胰島素30應用于胰島素強化治療較基礎-餐時方案注射次數更少，且僅需一種胰島素和一種注射裝置，同時可減少多種胰島素同時注射時可能發生的胰島素種類混淆和劑量錯誤。糖尿病的全程治療需要根據患者β細胞功能的變化及時調整胰島素治療方案，同時有效控制血糖是治療糖尿病及其并發癥的根本，合理應用胰島素有助于血糖的全面達標，門冬胰島素30的療效和安全性已經得到證實，門冬胰島素30的1-2-3針全程治療，僅用一種胰島素和一種注射裝置，有助于提高患者的治療依從性。同時，這種治療方案可靈活方便實現從胰島素起始到強化的全程治療，這種長期應用的方便性更有利于血糖的長期達標。

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