經鼻無創同步間歇指令通氣在早產兒呼吸窘迫綜合征初始治療中的應用分析

范燕舟第

[摘要] 目的 探討經鼻無創同步間歇指令通氣（nSIMV）在早產兒呼吸窘迫綜合征（RDS）初始治療中的作用和聯用珂立蘇的最佳時間窗。 方法 回顧性分析兩家醫院新生兒重癥監護病房2012年9月～2014年8月收治的148例早產兒RDS患者的臨床資料，根據是否使用了珂立蘇分為nSIMV+珂立蘇組105例和單純nSIMV組43例；再按使用珂立蘇的時間不同，將nSIMV+珂立蘇組分為①～⑤五個小組，比較其治療結果。 結果 nSIMV+珂立蘇組與單純nSIMV組比較，初始nSIMV失敗、腹脹、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）、早產兒視網膜病（ROP）、肺炎、敗血癥、支氣管肺發育不良（BPD）的發生率（%）比較，差異有統計學意義（P<0.05）；但nSIMV治療2～4 h，再給予珂立蘇，血氣分析和上述結果發生顯著改變，其中初始nSIMV失敗、NEC、ROP、BPD的最低發生率分別為23.8%、8.3%、19.0%、8.3%。 結論 nSIMV作為早產兒RDS的初始治療模式，能減少使用有創機械通氣和珂立蘇，降低RDS并發癥的發生率；先使用nSIMV 2～4 h，再給予珂立蘇，可顯著改善RDS預后，起到更好的療效。

[關鍵詞] 鼻無創同步間歇指令通氣；呼吸窘迫綜合征；珂立蘇；早產兒

[中圖分類號] R722.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）09-0008-04

An analysis on application of nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation as a primary treatment in premature infants with respiratory distress syndrome

FAN Yanzhou1 LI Jihong2 LIU Ling1

1.Department of Neonatology， Zhuzhou People's Hospital Affiliated to Changsha Medical University， Zhuzhou 412000， China； 2.Department of Neonatology， Hunan Province Traditonal Chinese Medical Hospital， Zhuzhou 412000， China

[Abstract] Objective To explore the effects of nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation （nSIMV） as a primary treatment in premature infants with respiratory distress syndrome（RDS） and to explore the optimal time window of combined application of Calsurf. Methods Retrospective analysis was carried out for the clinical data of 148 premature infants with RDS who were admitted to NICU in the two hospitals from September 2012 to August 2014. They were assigned to nSIMV+Calsurf group of 105 patients and simple nSIMV group of 43 patients， based on whether Calsurf was applied； nSIMV+Calsurf group was assigned to ①～⑤ subgroups based on different application time of Calsurf. Curative effects were compared between two groups. Results Compared with simple nSIMV group， incidence rates （%） of primary nSIMV failure， abdominal distention， NEC， ROP， pneumonia， septicemia， and BPD in the nSIMV+Calsurf group， and the differences were statistically significant （P<0.05）； however， calsurf was administered after 2 to 4 hours of the nSIMV treatment， and blood gas analysis and the above results significantly changed. The lowest incidence rates of primary nSIMV failure， NEC， ROP， and BPD were 23.8%， 8.3%， 19.0% and 8.3% respectively. Conclusion nSIMV， as the primary treatment mode in premature infants with RDS， is able to reduce the application of invasive mechanical ventilation and calsurf， and lower the incidence rate of RDS complications； administration of calsurf after 2-4 hours of nSIMV application helps significantly improve the prognosis of RDS and has a better curative effect.

[Key words] Nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation（nSIMV）； Respiratory distress syndrome （RDS）； Calsurf； Premature infants

早產兒呼吸窘迫綜合征是新生兒重癥監護病房的常見病之一。隨著“Intubate-surfactant-extubate，INSURE”即“氣管插管-使用肺表面活性物質（PS）-拔管使用無創正壓通氣”技術的應用，降低了RDS患兒的并發癥和病死率[1]。有證據表明，約50%患兒無需氣管插管或PS治療[2]。采用nSIMV作為救治早產兒RDS患兒的初始模式，且在nSIMV 治療2～4 h后使用“注射用牛肺表面活性劑”即“珂立蘇”報道不多。本研究以nSIMV作為初始通氣模式，盡早使用珂立蘇治療早產兒RDS，取得了較好療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2012年9月～2014年8月株洲市人民醫院和湖南省直中醫醫院新生兒重癥監護病房收治的148例早產兒RDS患者的臨床資料，男98例，女50例；胎齡中位數為32.3周，（≥28～32）周78 例，（≥32～34）周 49例，（≥34～37）周 21例。

入選標準：①符合RDS診斷標準[3]：生后24 h 內發生呼吸窘迫，呈進行性加重，床旁X線胸片表現為雙肺普遍透亮度降低，顆粒狀、網狀陰影，支氣管充氣征或“白肺”；②生后12 h 內入院；③胎齡≥28周且<37周；④吸入氣氧濃度（FiO2）≥0.3。

排除標準：①出生體重小于胎齡兒；②治療時間<48 h放棄者；③濕肺，宮內感染性肺炎，胎糞吸入綜合征，存在一項或多項嚴重的先天發育異常，如：氣管食管漏、Ⅱ0及Ⅲ0腭裂、膈疝和復雜性先天性心臟病；④懷疑有肺發育不良；⑤未經治療的氣胸、低血壓及很難糾正的低血糖；⑥外院已使用過PS治療；⑦使用珂立蘇前床旁頭顱超聲證實有Ⅲ級或Ⅳ級腦出血（PIVH）；⑧隨訪失聯者。

1.2 分組方法

首先根據是否使用了珂立蘇分為nSIMV+珂立蘇組（n=105）和單純nSIMV組（n=43）；再按使用珂立蘇的時間不同，將nSIMV+珂立蘇組分為第1 h組、第2 h組、第 4 h組、第6 h組及第8 h 以后組即①～⑤組五個小組。

1.3 給藥方法

先給予nSIMV，當家屬同意使用珂立蘇（規格70 mg/支，北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司生產，國藥準字H20052128）后，取珂立蘇，按說明書以（40～70）mg/kg計算，劑量<100 mg的，給予70 mg；劑量>100 mg的，給予140 mg，用4號細針頭注射器吸取藥液備用。將患兒仰臥位，上半身抬高150左右，行氣管插管，在患兒唇外1～2 cm處用絡合碘消毒導管，針頭刺入導管，于30～90 s內將全部藥液緩慢注入導管內，注藥結束后，用膠布貼住穿刺處。助手同時用復蘇囊連接導管加壓通氣約10 min，患兒TcSO2>85%，病情穩定，直接拔管，再連接nSIMV，4 h 內盡量避免吸痰。

1.4 nSIMV初始參數

吸氣峰壓（PIP）15～25 cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）4～6 cmH2O，FiO2為0.4～0.6。根據TcSO2、血氣分析調整給氧流量、氧濃度和呼吸支持方式，使TcSO2穩定在88%～93%。

nSIMV成功轉為面罩或鼻導管吸氧指征[4]：FiO2降至0.21，其他參數降至或維持初始參數，患兒狀態穩定持續24 h，血氣分析正常。

nSIMV失敗需要插管進行有創通氣指征[4]：①當FiO2>0.50時，pH<7.20，PaO2<50 mmHg，PaCO2>65 mmHg；②需要FiO2>0.60才能維持TcSO2>88%；③需要中等強度刺激的呼吸暫停>4次/h，氨茶堿治療無效；④需要復蘇囊或面罩正壓通氣的呼吸暫停>2次/h 。

1.5 觀察指標

觀察兩組患兒血氣分析、FiO2、TcSO2、總正壓通氣時間、總需氧時間、初始nSIMV失敗、腹脹、氣漏綜合征、NEC、PIVH、ROP、肺出血、肺炎、敗血癥、BPD、轉院、放棄和死亡發生率、治愈率及住院時間。

1.6 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行處理，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，以α=0.05（雙側）作為檢驗標準，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患兒治療前基本資料比較

兩組患兒治療前基本資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒治療前基本資料比較

2.2兩組初始治療異常情況比較

兩組總正壓通氣時間、總用氧時間、氣漏綜合征、PIVH、肺出血、轉院、放棄和死亡的發生率、治愈率和住院時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；初始nSIMV失敗、腹脹、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）、早產兒視網膜病（ROP）、肺炎、敗血癥、支氣管肺發育不良（BPD）的發生率，差異有統計學意義（P<0.05），提示nSIMV聯用珂立蘇比單用nSIMV初始治療發生的異常情況多，見表2。

2.3 五個小組血氣分析值及FiO2、TcSO2等指標比較

根據應用珂立蘇距應用nSIMV的起始時間不同，將nSIMV+珂立蘇治療組分為五個小組，其血氣分析、FiO2和TcSO2的比較為：②與①各對應指標比較t值和P值分別為3.362、0.045；4.155、0.034；4.073、0.037；3.962、0.039；4.181、0.031；4.932、0.029，P<0.05；③與②比較t值和P值分別為7.320、0.009；7.974、0.007；9.264、0.004；7.433、0.008；7.416、0.008；8.212、0.006，P<0.01；④與③比較t值和P值分別為4.105、0.044；5.092、0.028；4.214、0.043；4.531、0.041；4.705、0.038；4.662、0.040，差異有統計學意義（P<0.05），提示nSIMV治療后，延遲至6 h內給予珂立蘇，血氣分析值及FiO2、TcSO2均可逐漸改善，且延遲至2～4 h 給予珂立蘇，效果最好。⑤與④比較t值和P值分別為4.061、0.059；3.674、0.084；3.893、0.077；3.925、0.076；4.017、0.069；4.032、0.062，差異無統計學意義（P>0.05），提示延遲至6 h后給予珂立蘇，上述指標不再明顯改善，見表3。

2.4 五個小組nSIMV初始治療失敗及主要并發癥比較

nSIMV+珂立蘇治療后，②組與①組各對應結果比較t值和P值分別為8.237、0.001； 8.104、0.002；7.482、0.003；7.482、0.003；8.065、0.002；7.931、0.002，P<0.01，④組與③組比較t值和P值分別為 4.935、0.042；4.115、0.046；5.371、0.039；6.876、0.038；5.182、0.041；7.735、0.033，P<0.05，⑤組與④組比較t值和P值分別為6.581、0.035；6.465、0.036；4.813、0.042；4.271、0.043；5.812、0.039；5.364、0.040，差異有統計學意義（P<0.05）；③組與②組比較t值和P值分別為3.127、0.078；2.935、0.085；3.831、0.070；3.831、0.070；3.472、0.071；4.024、0.069；差異無統計學意義（P>0.05）。提示nSIMV治療2 h 內給予珂立蘇，nSIMV初始治療失敗率顯著降低，主要并發癥顯著減少；第2～4 h 給予珂立蘇，效果更好，差異變化不明顯；6 h后給予珂立蘇，nSIMV初始治療失敗率逐漸增加，并發癥增多明顯。五個小組nSIMV初始治療失敗及主要并發癥比較，見表4。

表4 五個小組nSIMV初始治療失敗及主要并發癥比較[n（%）]

3 討論

治療早產兒RDS的主要措施是呼吸支持和PS的替代療法。無創正壓通氣模式用于早產兒RDS的初始治療，有臨床隨機對照試驗證實是可行的[5]，隨著呼吸機技術的發展，經鼻連接界面的不斷改進，其模式不再單一[6]，nSIMV是經鼻無創同步間歇正壓通氣（SNIPPV）[7]的一種；珂立蘇是PS中的一種，PS的確切療效已由許多研究證實。

治療前nSIMV+珂立蘇組的5 min Apgar評分、pH值和PaCO2較單純nSIMV組低，雖然差異無統計學意義（P>0.05），但不排除臨床癥狀相對較重可能。經nSIMV+珂立蘇治療后，nSIMV+珂立蘇組總的正壓通氣時間、總用氧時間、氣漏綜合征、PIVH、肺出血、轉院、放棄和死亡的發生率、治愈率和住院時間與單純nSIMV組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。提示：珂立蘇有促進肺復張，提高肺泡氧合功能，對預后有正面幫助；可能有一部分病例并不需要使用珂立蘇；nSIMV有效地擴張咽部，增加并穩定下氣道的壓力和功能殘氣量，反射性地抑制腦神經對肺的異常調節反應，如在呼出氣的時候刺激吸氣，減少呼吸肌做功，另一方面經口鼻漏氣減輕了氣道壓力對肺的損傷，展示了nSIMV的作用。與范燕舟等[8]的報道一致，與文獻[2]認為約有50%早產兒RDS患兒無需氣管插管或PS治療相符。nSIMV初始治療失敗、腹脹、NEC、ROP、肺炎、敗血癥、BPD 的發生率（%）比較差異有統計學意義（P<0.05），提示nSIMV+珂立蘇組的異常情況發生率較單純nSIMV組高。原因可能是：①氣管內注入珂立蘇，需要氣管插管，尤其是反復插管，盡管做了不少努力，仍可能引起氣道黏膜損傷甚至杓狀軟骨脫位等；②因PS不足的肺組織，在滴入珂立蘇時強制被動擴張損傷，尤其是插管位置過深者；③短時間內肺液量迅速增加，經過肺泡上皮細胞鈉離子通道（ENaC）重吸收時間延長[9]；④注入大劑量珂立蘇時，可短暫堵塞呼吸道，并刺激吞噬細胞誘發炎癥反應。在肺組織和功能尚不成熟的基礎上，機械損傷和理化因素的刺激，發生炎癥瀑布效應，對肺的損傷加重，甚至用氧時間延長，繼發病原體感染機會增加，形成惡性循環，與文獻[10]呼吸機相關性肺炎和表面活性物質的應用并無直接聯系不矛盾， 至少單純nSIMV組避免了初始插管操作。伴隨感染幾率的增加，肺炎、敗血癥的發生率增加，使用抗菌素的頻率增加，影響腸道正常菌群的建立，腸道菌群生物膜被破壞，誘發NEC[11]；隨著用氧的增加，ROP、BPD的發生率增加了。所以它們在nSIMV+珂立蘇組的發生率高于單純nSIMV組。故對RDS患兒宜先予nSIMV治療，監測病情變化，與林冰純等[12]研究結果一致。

nSIMV+珂立蘇組和單純nSIMV組的放棄、死亡發生率分別為3.8%和4.7%，差異無統計學意義（P>0.05）。可能與病情嚴重和家屬擔心預后及經濟原因要求放棄有關；有的病例并不是缺乏PS，而是SP-A基因變異或者SP-B基因缺陷，PS不能發揮作用，致某些早產兒易患RDS[3]，即使給予足量外源性PS和適當的呼吸支持，病情仍不能緩解。

對nSIMV+珂立蘇組進一步分析發現，由于等待家屬對使用珂立蘇的意見，致使用珂立蘇常滯后于nSIMV。在nSIMV治療2～4 h再應用珂立蘇，即②和③組，血氣分析顯著改善，FiO2及TcSO2迅速接近目標值；初始nSIMV失敗、NEC、ROP、BPD的最低發生率（%）分別為23.8%、8.3%、19.0%、8.3%。在①組和④組不能顯示聯用珂立蘇的優勢。提示在早產兒RDS起病后，先使用2～4 h nSIMV，可顯著提高珂立蘇的療效，降低再插管機械通氣率，改善預后，起到比“INSURE”技術更好的療效。其原因可能得益于nSIMV的作用原理，促進早產兒本身肺液充分吸收，有利于通氣和氣體交換，改善酸中毒，充分發揮珂立蘇的生物學作用；隨著氧暴露時間增加，氧自由基產生增多，加上氣管插管的損傷，肺損傷加重，致nSIMV+珂立蘇療效下降，⑤組療效較④組降低。

綜上所述，nSIMV作為早產RDS患兒的起始治療模式，能減少氣管插管機械通氣和使用珂立蘇；采用nSIMV治療后，延遲2～4 h應用珂立蘇，能有效降低nSIMV初始治療失敗率，降低肺炎、NEC、敗血癥、ROP和BPD的發生率，療效更好。

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（收稿日期：2014-11-27）