中藥注射劑引起過敏反應和類過敏反應研究進展

曾祥麒，陳曉露，李 粒

(1.樂山職業技術學院，四川 樂山 614000；2.樂山市中醫醫院，四川 樂山 614000)

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中藥注射劑引起過敏反應和類過敏反應研究進展

曾祥麒1，陳曉露1，李 粒2

(1.樂山職業技術學院，四川 樂山 614000；2.樂山市中醫醫院，四川 樂山 614000)

近年來，中藥注射劑引起的過敏反應和類過敏反應案例居高不下，引起了社會的廣泛關注。目前，國內外對于中藥注射劑引起的類過敏反應機制尚不清楚，相關的研究尚淺，有待進一步研究。對中藥注射劑引起的過敏和類過敏反應的類型、原因和技術等進行介紹，希望對日后臨床中藥過敏反應檢查提供參考價值。

中藥注射劑；過敏反應；類過敏反應；研究進展

中藥注射劑是采用現代高科技的中醫藥技術，從中藥藥劑中提取對治療有效的成分，用于治療危重癥疾病的病患，對心血管疾病和腫瘤類疾病的治療效果極佳。隨著中藥注射劑和臨床醫學的不斷發展，其臨床過敏和類過敏反應的報道逐年增加，中藥注射劑的安全性受到了社會的質疑。研究表明，中藥注射劑引起的類過敏反應發生率遠遠高于過敏反應。為此，我國食品藥品監督管理局從2009年開始在全國范圍內開展了中藥注射劑安全性的抽檢和評價工作。根據中藥藥物的免疫毒性進行指導，將中藥注射劑的過敏和類過敏反應作為安全性研究的核心。本文主要對近年來過敏和類過敏反應的表現機制、實驗方法和反應評價等進行研究，具體報道如下。

1 過敏反應機制

1.1 定義

由中藥注射劑引起的過敏反應包括速發型、細胞毒型、免疫復合物型和遲發型四種。其中速發型是最常見且發病較快的重癥疾病，臨床表現為皮膚瘙癢、紅腫甚至出現過敏性休克等，經常發生于魚腥草注射劑和雙黃連制劑等中藥注射劑中；細胞毒型是在細胞膜上發生抗原抗體反應，產生溶血性貧血等反應；免疫復合物型指刺激人體的免疫系統，從而產生不易被吞噬的復合物，造成組織的損傷；遲發型作用于人體的淋巴細胞，發生的速度較慢，臨床表現為藥疹和接觸性皮膚炎等。

1.2 產生原因

1.2.1 提取工藝不夠完善 中藥的成分十分復雜，某些藥劑的病理學機制尚不明確，提取工藝不完善，導致某些雜質和植物蛋白無法完全去除。引起過敏反應可能是機理不明確的藥劑本身，也可能是未完全去除的雜質部分。

1.2.2 藥劑在人體發生反應較復雜 中藥注射劑比西藥更容易進入人體的血液循環，改變人體新陳代謝過程，易與人體內蛋白質結合，導致過敏反應的發生。

1.2.3 中藥質量不達標 某些中藥注射劑的質量標準較低，甚至連普通的藥物毒性都沒有完全去除，大大增加中藥注射劑藥物過敏反應的發生率。

1.2.4 個體差異性較大 中藥注射劑中色素、蛋白質等成分可能以交替的形式存在于藥物中，未完全溶解，在人體內容易發生氧化或者聚合反應，導致pH值和極性的改變等，從而產生大量不溶性顆粒，增加了藥物過敏反應的發生。

1.2.5 其他 在中藥注射劑的配制或者輸液過程中，污染、輸液速度和時間等可能會引起過敏反應；某些特殊人群，例如嬰兒、老年和易過敏人群，對于較大劑量的中藥注射劑其出現過敏反應的可能性大大增加。

1.3 檢測技術

1.3.1 直接檢測過敏物質 臨床可通過凝膠色譜法和ELISA酶法對藥物中確定能引起過敏反應的物質進行檢測，例如頭孢類抗生素藥物中聚合物的存在容易引起過敏反應，因此可以直接檢測聚合物的含量，嚴格控制過敏物質的標準。

1.3.2 皮膚過敏試驗 在中藥注射劑注射前，應當對患者進行全身過敏和皮膚過敏的試驗，通過觀察藥物接觸皮膚后的臨床表征，觀察和評價過敏反應的嚴重程度。

1.3.3 細胞因子和蛋白檢測法 通過ELISA酶聯免疫吸附試驗對人體內血清和免疫細胞進行檢測，以判斷過敏反應是否發生，常用于評價雙黃連注射液引起的過敏反應。

1.3.4 體外肥大細胞釋放組胺試驗 選擇人體外肥大細胞作為試驗對象，檢測組胺的釋放量，如果釋放量未增高，說明發生過敏反應。

2 類過敏反應機制

2.1 定義

中藥注射劑的過敏和類過敏反應都會迅速發生局部或者全身性癥狀，類過敏反應主要產生皮膚的損傷，包括紅斑、蕁麻疹、水腫等。雖然兩者的臨床表征非常相似，但是發病機理完全不同，類過敏反應在患者首次服藥后即發生。目前，類過敏反應的發病機理尚待解析，可能與致敏物質刺激人體肥大細胞釋放組胺有關，此纖溶蛋白生成激肽可能對類過敏的發生有影響。

2.2 實驗方法

2.2.1 整體動物模型 國內外相關文獻的研究表明，選擇不同動物模型在類過敏反應研究中差異略有不同，其中豬犬反應的敏感性較強，鼠的癥狀表現較弱，因此不建議使用鼠作為整體動物模型的試驗對象。以觀察動物是否發生異常行為和血液中組胺的含量是否升高作為判斷標準，進行類過敏反應的評價。若同時且持續3min以上出現紅斑、水腫、痙攣和抽搐等癥狀，隨著時間推移癥狀越加嚴重者，可判斷為典型的淚過敏反應病癥；若異常反應3min后消失，且沒有持續加重的跡象，評定為不典型病癥；若無異常反應和表征，可判定為無類過敏反應，表1和表2為致敏性犬類致敏性評判標準。

表1 異常行為評判標準

表2 致敏性評判標準

2.2.2 肥大細胞試驗 過敏和類過敏反應均可使人體的肥大細胞釋放組胺和糜蛋白酶等物質，引起一系列的人體病變反應。肥大細胞一旦存在于人體的組織內，當收到類過敏原物質的刺激時，可能會發生脫顆粒從而生成大量的生物介質(組胺等)。因此，可利用組胺成分的釋放量和釋放率區別過敏和類過敏反應，具體操作為：選擇動物或者人作為試驗對象，將藥物與肥大細胞共同培養后，ELISA酶聯免疫吸附反應測定組胺的釋放量和釋放率，若兩者都升高則評定為類過敏反應，反之為過敏反應。

2.3 研究進展

2.3.1 中藥注射劑種類 國內相關文獻報告，引起類過敏反應的常見藥物包括雙黃連、魚腥草、復方丹參、黃芪和肝炎靈等數十種中藥注射劑，詳情見表3。

表3 中藥注射劑類過敏種類

2.3.2 注射輔料 吐溫-80是臨床常用的中藥注射劑輔料，可以增加藥劑溶解性，也是引起類過敏反應的主要原因之一。國內研究報告表明，吐溫-80的類過敏反應機制可能與補體的激活有關。新型的輔料PLGA(乙交酯-丙酯共聚物)等物質，不僅具有較好的生物相容性，而且也能夠增加注射劑的溶解性，易于控制藥性，是臨床研究的熱點藥物。研究表明，新型的輔料對于犬類的類過敏反應呈陰性，具有開發的潛力和價值。

2.3.3 中藥成分 除了輔料吐溫-80可能引起類過敏反應以外，中藥注射劑中的藥物成分也可能引起藥物類過敏反應。目前，臨床認為可能引起類過敏反應的藥物成分包括黃芩苷、魚腥草素和綠原酸等。其中，對于綠原酸的研究較為廣泛，已發現茵梔黃、雙黃連和清開靈等藥物中的綠原酸成分類過敏反應檢測呈陽性，但是其致敏用量等還需深入研究。

3 展望

臨床常用的ELISA法是基于人體抗原和抗體反應，以生物酶作為標記物質，反應發生在抗原和抗體結合的位點之間，具有高度的特異性和靈敏性，因此檢測無需分離物質，操作簡單方便。但是，ELISA法可能存在非特異性吸附，造成臨床假陽性或者假陰性的結果。同時，洗滌、讀數和加樣等操作對試驗結果的影響較大。

研究表明，中藥注射劑引起的類過敏反應發生率遠遠高于過敏反應。中藥注射劑的過敏反應引起了社會的廣泛重視，同時，中藥質量標準的提高和新型過敏反應機制的研究和應用，有利于中藥注射劑引起的過敏反應的早期發現和控制。目前，臨床廣泛使用動物進行過敏試驗，周期較長而且指標不一定客觀，亟需建立一種快速和準確的過敏反應檢測方法，有利于臨床中藥注射劑的應用和發展。同時，控制中藥注射劑中輔料吐溫-80的質量和用量，建立一個完善和可靠的評價體系，對于臨床中藥用藥具有指導意義，能夠提高治療的安全性，降低臨床過敏和類過敏反應的發生率，具有臨床研究價值。

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(責任編輯：魏 曉)

2014-12-04

四川省科技廳應用基礎研究項目(2012JY0140)；四川省科技廳應用基礎研究項目(2013JY0160)

曾祥麒(1963-),男, 樂山職業技術學院教授，研究方向為基礎醫學。

R286

A

1673-2197(2015)09-0035-02

10.11954/ytctyy.201509014