紅梔骨通凝膠膏劑制備工藝研究

吳 飛，彭偉文，王珠強

(1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫藥大學附屬中山醫院，廣東 中山 528400)

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紅梔骨通凝膠膏劑制備工藝研究

吳 飛1，彭偉文2*，王珠強1

(1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫藥大學附屬中山醫院，廣東 中山 528400)

目的：優選紅梔骨通凝膠膏劑的基質配方。方法：以黏著力和綜合感官為主要考察指標，選取部分中和的聚丙烯酸鈉NP-800、甘羥鋁、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP-K90)為考察因素，采用L9(34)正交設計法優選紅梔骨通凝膠膏劑的基質配方。結果：優選出的紅梔骨通凝膠膏劑基質配方為:NP-800∶甘羥鋁∶丙三醇∶PVP-K90(0.8∶0.04∶6∶0.4)。結論：以優選出的配方制備的凝膠膏劑，黏附力適中，膏體均勻，皮膚追隨性好，且與復方藥物提取液具有良好的相容性。

紅梔骨通凝膠膏劑；工藝；正交設計；NP-800

紅梔骨科洗劑為廣州中醫藥大學附屬中山醫院經驗方，由大黃、梔子、薄荷、黃柏、威靈仙、絡石藤等13味中藥組成，臨床用于扭挫傷初期、骨折初期的關節活動不利，療效顯著，受到患者的廣泛好評。由于該洗劑為藥材原粉入藥，使用不方便，活性成分溶出率低，藥物滯留時間短，結合原方用藥特點及給藥途徑等因素，非常適合將其開發為一種新型經皮給藥制劑——凝膠膏劑，通過對原劑型的二次開發，旨在制備出性能優良、使用方便、安全有效的新型外用制劑。而制備性能優良的凝膠膏劑的核心是基質輔料的選用及配方比例的研究[1]。本研究采用正交實驗設計法，以初黏力、持黏力、綜合感官評價等多項指標進行綜合評分，對凝膠膏劑基質組成比例進行優選，為制備工藝的研究提供基礎。

1 儀器與材料

JJ-1精密增力電動攪拌器(金壇市城東新瑞儀器廠)；初黏性測試儀(濟南蘭光機電技中藥凝膠膏劑通術有限公司，CZY-G)；持黏性測試儀(濟南蘭光機電技術有限公司，CZY-65)；BS224S電子天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司)；涂布器(自制)。

部分中和的聚丙烯酸鈉ViscomateTM、NP-800、PVP K90(美國國際特品公司)；甘羥鋁(佛山拜澳生物科技有限公司)；酒石酸(西隴化工股份有限公司)；乙二胺四乙酸二鈉(天津市致遠化學試劑有限公司)；甘油(廣東恒建制藥有限公司)；無紡布(廣州市拜澳生物科技有限公司)；純化水(自制)。

2 方法與結果

2.1 凝膠膏劑的制備

按配方設計的用量，稱取NP-800，甘羥鋁分散于甘油中，混勻作為甘油相備用；另取處方量的酒石酸，紅梔復方浸膏共同溶于適量純化水中，攪拌均勻，得到水相備用；將水相緩慢加入甘油相中，邊加邊攪拌20min至黏稠的凝膠膏，將膏體涂布于無紡布上，蓋上保護膜，壓平，室溫放置24h，固化成型，鋁塑袋密封備測。

2.2 凝膠膏劑評價

以樣品的綜合感官、初黏力、持黏力為評價指標，進行綜合評分。根據各指標的影響不同確定綜合感官50分，初黏力、持黏力各25分。評分標準見表1。

表1 凝膠膏劑評分標準

2.2.1 綜合感官[2-3]感官評價指標是將制備的凝膠膏劑貼于人體的某個部位，通過身體對藥物的感覺及皮膚的反應來判斷制劑的優劣，或通過人的感官感覺評價凝膠膏劑質量的好壞，感官評價雖然存在個體差異、受主觀影響因素較大，但在膏體評價中卻能真實反應膏體狀態，補償黏性指標不能反應的物理性狀問題[4]，常與儀器檢測指標共同用來評價凝膠膏劑的質量。參考相關文獻，以外觀性狀、皮膚追隨性、滲布程度、膜殘留量等評價指標，每項指標最高分均為10分，滿分50分。

2.2.2 初黏力[5]根據《中國藥典》2010版一部附錄ⅫE貼劑黏附力測定方法第一法，采用滾球斜坡停止法，根據供試品的黏性面能夠黏住的最大球號鋼球評價其初黏力的大小。

2.2.3 持黏力[5]參照《中國藥典》2010版一部附錄ⅫE貼劑黏附力測定方法第二法。實驗前將試驗板和加載板用無水乙醇擦洗干凈，取裁剪成3cm×8cm的樣品，縱向黏貼在緊挨著的試驗板和加載板的中部，用壓輥在供試品上來回滾壓3次，供試品在板上黏貼后，在室溫放置20min，固定于試驗架。掛上200g砝碼，記錄供試品從試驗板上脫落的時間。

2.3 紅梔骨通凝膠膏劑基質配方正交試驗設計

通過預實驗和單因素考察，確定部分中和聚丙酸鈉NP-800(A)、甘羥鋁(B)、甘油(C)、PVP-K90(D)作為考察因素，每個因素取3個水平，選用正交表L9(34)進行試驗，正交試驗因素水平見表2，試驗安排及結果見表3，方差分析見表4。

表2 正交試驗因素水平

表3 正交實驗及結果

表4 總方差分析

由直觀分析可知，各因素對總分的影響程度依次為A>B>C>D，以極值最小的D因素進行方差分析，結果表明NP-800和甘羥鋁的用量對凝膠膏初黏力/持黏力和感官指標有顯著性影響。綜合上述結果，最后確定基質配比的最佳方案為A2B1C3D2，即A∶B∶C∶D=1.2∶0.04∶6∶0.4。即紅梔骨通凝膠膏劑基質的最佳處方為:NP-800 1.2g，甘羥鋁0.04g，甘油6g，PVP-K90 0.4g。

2.4 驗證試驗

按優選出的基質配方，制備3批紅梔骨通凝膠膏劑樣品，并對其感官指標、初黏力、持黏力進行評價，結果見表5，結果表明，按正交試驗優選的處方制備的紅梔骨通凝膠膏劑外觀平整光潔，黏附性適宜，無殘留，皮膚追隨性好。

表5 驗證試驗結果

3 討論

紅梔骨科洗劑為廣州中醫藥大學附屬中山醫院骨科經驗方，由紅花、梔子等13味中藥組成，其功效為活血祛瘀、消炎止痛、舒經活絡，主要用于扭挫傷初期、骨折初期的關節活動不利。其在臨床上實踐十余年，療效肯定。由于傳統的“洗散”這一劑型有其自身的不足，如藥物滯留時間短、藥材浪費大、使用不方便等，因此迫切需要更符合中藥現代化要求的新劑型來滿足廣大患者的需求。為發揮中藥在治療骨傷科疾病方面的傳統優勢，遵循中藥制劑現代化趨勢，滿足臨床需求，對處方進行劑型研究與開發很有意義。紅梔骨科洗劑方中多含有中、高極性活性成分，如羥基紅花黃色素A、梔子苷等，易溶于水，且復方水提浸膏呈弱酸性，而凝膠膏劑含水量高、載藥量大、藥物持續時間長，故非常適合將其開發為凝膠膏劑。

本試驗所研究的凝膠膏劑屬于交聯型，其中NP-800屬于交聯骨架材料，甘羥鋁為交聯劑，酒石酸為交聯調節劑。其交聯機理為在水性介質中高價金屬離子鋁離子與聚丙烯酸骨架中的羧基發生交聯反應，體系的黏度逐漸增強，形成富含水分的三維網絡凝膠結構[6]。通過正交實驗設計優選出的配方，制備出的凝膠膏劑黏附力適中，膏體均勻，皮膚追隨性好，性能優良。

在制備凝膠膏劑中，對于交聯速度和程度往往難以把握，有機酸對凝膠膏劑成型的具體影響仍有待深入研究。試驗中觀察到酒石酸在常用量內表現出添加量越高，交聯反應越劇烈，成型速度越快；添加量越低，交聯反應越緩慢，成型速度越慢。當大量添加酒石酸時，凝膠膏劑卻很難成型，室溫下放置近2個月后，能勉強揭開防粘膜，同時膏體中散布大量的白色晶體，取出一粒放在pH試紙上，用少量純凈水潤濕，顯強酸性，可推測白色晶體應為酒石酸晶體；在較長的一段時間內，高含量酒石酸凝膠膏劑樣品，難以成型，因為在過量有機酸條件下，NP-800結構中的-COOH不電離，不利于其溶脹，因此生成的凝膠不完全[7]；而樣品放置近2個月，能勉強揭開防粘膜，是由于隨著樣品中水分的揮散，酒石酸從中析出，體系中酒石酸的含量減少而成型性有所改善。

[1] 賈偉，高文遠，王濤，等. 中藥巴布劑的研究現狀[J].中國中藥雜志，2003(1)：11-15.

[2] 林媛媛，劉靜，王冬梅，等. Box-Behnken試驗設計法優化寶瀉靈凝膠膏劑處方及其體外透皮特性研究[J]. 中草藥，2014，45(9):1238-1244.

[3] 白才堂,呂竹芬, 謝清春，等. 正交試驗優選竭紅跌打巴布劑基質處方[J]. 中國藥房,2011(31):2911-2913.

[4] 楊基森.巴布劑[M].貴陽：貴州科技出版社，2005:247-248.

[5] 國家藥典委員會.中國藥典[S] . 一部.北京：中國醫藥科技出版社,2010:附錄ⅫE.

[6] 梁秉文，劉淑芝，梁文權.中藥經皮給藥制劑技術[M].第2版.北京：化學工業出版社，2014:113-114.

[7] 侯雪梅.水凝膠貼劑基質的機理和應用的研究[D].上海：第二軍醫大學，2010.

(責任編輯：宋勇剛)

2015-02-25

吳飛(1988-),男，廣州中醫藥大學碩士研究生,研究方向為中藥制劑研發。

彭偉文(1967-),男，廣州中醫藥大學附屬中山醫院主任中藥師，教授，碩士生導師,研究方向為中藥制劑研發。E-mail：pww200688@21cn.com

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1673-2197(2015)13-0032-02

10.11954/ytctyy.201513013