愛可泰隆的點金術

羅氏科學家

愛可泰隆公司由吉恩-保羅·克洛澤爾與幾位志同道合者于1997年共同創建。不過，它的歷史卻可以追溯到上個世紀的80年代。克洛澤爾最初是一名法國的心內科醫生，隨后他在加拿大和美國加州進修了藥理學和生理學方面的課程。在加州工作生活期間，基因泰克公司和整個加州生物醫藥產業的快速發展深刻地影響了克洛澤爾，讓他感受到研發新藥才是自己最大的夢想，特別是自己的興趣和專長幾乎就是為新藥的研發工作而量身定做的。

為此，克洛澤爾終止了自己的行醫生涯，與他的妻子瑪蒂娜·克洛澤爾一起加入了羅氏公司研發部，開始了新的職業道路。1987年夏天，克洛澤爾的妻子瑪蒂娜在她的研究中取得了突破：她發現人體血管內皮并非像過去認為的那樣能夠發揮血管收縮的主要作用，而是其中隱藏的某種物質可能有著強大的生理活性。

一年后，一個日本的研究小組趕超了瑪蒂娜的團隊，他們同樣發現了這種具有強大生理活性的物質并將其命名為內皮縮血管肽，并予以公開發表。此后，不甘落后的克洛澤爾夫婦加快了研究步伐，同樣發現了存在于人體血管內皮中的內皮縮血管肽。經過進一步的研究，內皮縮血管肽被認為是造成一系列心血管疾病的罪魁禍首，這也就意味著如果能對抗這種物質所產生的生理作用，就有可能治療相關的疾病。

1991年，由克洛澤爾夫婦帶領的研發小組首次合成了幾毫克的波生坦，這是他們發現的首個內皮縮血管肽受體拮抗劑，亦是他們研究過程中的重大突破。隨后，另一個全新化合物替唑生坦也被合成開發。與波生坦相比，替唑生坦似乎更適宜于開發出靜脈注射藥物。隨后，憑借著克洛澤爾扎實的藥理學和心血管專業背景，研發小組在這兩個產品的臨床前研究中做足了功課。到了1996年初，克洛澤爾團隊已經做好了準備，將這兩個產品投入到大規模的臨床試驗之中。

然而天不遂人愿。1996年，羅氏公司決定斥資110億美元收購德國寶靈曼公司擴充其在體外診斷領域內的競爭力，在制藥方面則將企業經營的重心轉移到盈利能力更強的腫瘤等專科領域之中。為此，羅氏將不得不放棄一部分新產品研究項目，其中就包括克洛澤爾團隊的心血管在研產品。

面對此景，當時擔任羅氏心血管業務副總裁的克洛澤爾面見了公司首席執行官弗蘭茨·胡沫，希望能繼續他的科研項目。通過協商，胡沫同意克洛澤爾繼續他的研究工作，不過羅氏已經不會為他們的后續工作贊助一分錢，克洛澤爾和他的團隊還必須離開羅氏公司自行創業，同時需要以許可協議的方式從羅氏公司手中購買波生坦和替唑生坦的相關知識產權。

1997年，克洛澤爾夫婦帶著他們的兩名昔日同事離開了羅氏，成立了一個名為愛可泰隆的新公司，繼續進行著波生坦和替唑生坦的科研工作。

創業之初

愛可泰隆在原羅氏公司四位科學家的創業夢中拉開了序幕。公司創立之初，克洛澤爾出任董事長，他的妻子瑪蒂娜擔任首席科學家。公司的首席執行官由羅氏公司原心血管研發部門的總裁托馬斯·維德曼擔任，另一位共同的創業者沃爾特·費茨利則成為了這個新生企業研發部門的一把手。

盡管都是具有豐富研發經驗的科學家，但創業仍是巨大挑戰。在此之前，他們薪酬豐厚，但如今卻要用自己的個人儲蓄支付各項新公司的費用，同時還要購買波生坦專利許可。很快地，整個公司的財務狀況顯得捉襟見肘，甚至連購買實驗室設備進行下一步研發工作的資金都匱乏。面對這樣的窘境，1997年秋天，公司首席執行官維德曼在日內瓦會見了百健艾迪公司的前首席財務官安德烈·穆勒，表達了愛可泰隆作為一個初創企業尋求資本的迫切心情。隨后，愛可泰隆的四位創始人成功說服穆勒加入他們的團隊，起初是作為公司的顧問，隨后穆勒成為了這個剛成立的生物醫藥企業的首任首席財務官。

穆勒的加入對愛可泰隆不吝為一場及時雨。新藥研發是一項需要耗費大量金錢的工作，嚴格的財務紀律和制度對新生的愛可泰隆至關重要，而穆勒作為百健艾迪的前CFO恰恰專長于此。更重要的是，通過穆勒的經驗和人脈，愛可泰隆很快從Atlas投資等5家風險投資機構處募集了1800萬瑞士法郎的投資。不過，資金到位之前穆勒希望從瑞士的一個大銀行處得到一筆40萬瑞士法郎的過渡性貸款時卻又遭到了拒絕。好在一個相對規模校小的銀行BKB慧眼識珠般地發現了愛可泰隆的潛在價值，幫助整個企業度過了難關。

1997年底，愛可泰隆正式開始運營。在公司獲得了外部第一筆投資之后，愛可泰隆終于有了自己的獨立研發實驗室，并招募了第一批科研人員繼續波生坦的研發工作。1999年，被期望已久的波生坦進入Ⅲ期臨床研究。此外，為了提升企業整體的研發實力，愛可泰隆還收購了剛剛起步的CRO公司Hesperion，大幅度地增加了其研發實力。這次收購也為愛可泰隆在新產品上市之前，通過一定規模的CRO業務來改善現金流。

在另一方面，新的融資計劃迅速展開。通過第二輪的融資，愛可泰隆一舉獲得了4800萬瑞士法郎的資金支持。這也是當時新成立生物醫藥企業中融資速度最快的記錄。值得一提的是，愛可泰隆的融資計劃并不僅僅旨在幫助企業獲得必要的研發資金。在融資結束后，參與投資的兩個主要風險投資基金Sofinnova與Atlas還扮演重要的顧問角色，參與了企業財務管理能力提升、在研產品的市場潛力評估等各項工作，并為下一步企業上市做好充分準備。通過這樣的努力，愛可泰隆的科學家們也得以能專心致志地開發新產品，避免了提前出售藥物部分權益而帶來的損失。

第一個產品

2000年，愛可泰隆邁出了其成長史上的一個重要步伐：3月，其股票在瑞士證券交易所上市。借助這次IPO，愛可泰隆募集了2.5億瑞士法郎的資金，為其新產品上市前的公司運營提供了資金保障。有趣的是，愛可泰隆的股票更多地受到了美國投資者的追捧，這也似乎顯示著愛可泰隆更像是一家具有美國基因的創業企業。此外，愛可泰隆創業之初就開始投資于此的風險資本們也在這次上市過程中獲得了豐厚的回報。

在愛可泰隆上市后，創始人克洛澤爾成為了新一任的首席執行官。從這一天起，愛可泰隆的經營中充滿了克洛澤爾的實用主義風格，直至今日。

此時，雖然波生坦仍處于臨床試驗階段。但愛可泰隆已經開始在美國、德國、法國和意大利成立了分公司，專注于波生坦未來上市后的市場營銷布局。在企業內部，愛可泰隆建立了醫學市場小組，負責及時傳遞波生坦的臨床進展信息，利用這一做法提高整個醫學界對這一產品與其所治療的疾病的相關認知，并幫助公司內部的營銷團隊更清晰地對其市場定位。

2001年，波生坦獲美國FDA批準上市，用于肺動脈高壓的治療，其商品名為全可利，這也是全球上市的首個口服肺動脈高壓治療用藥。肺動脈高壓是一種罕見病，在全可利上市之前并無特別有效的治療手段，而且這種疾病的未診斷率和誤診率也相對較高。有鑒于此，波生坦上市后，愛可泰隆立刻啟動了疾病教育計劃，不僅僅向臨床醫生傳遞全可利獨特的作用機制對肺動脈高壓的治療意義，同時也推動肺動脈高壓這一疾病本身的早期診斷和疾病篩選工作。與此同時，美國心臟病協會、歐洲心內科協會、肺動脈高壓病人協會等一系列學術機構和組織也成為了愛可泰隆重要的合作伙伴，共同開展相關的學術普及活動。

全可利的上市為愛可泰隆帶來了可觀的收入。2002年，僅僅在上市一年后，全可利就為愛可泰隆貢獻了1.22億瑞士法郎的銷售收入，這也幾乎是當時新興生物醫藥企業新產品上市第一年的最佳紀錄。

隨后，愛可泰隆又陸續地將這個產品推廣到加拿大、澳大利亞、日本、巴西、以及歐洲各國等36個國家市場之中。在這個過程中，愛可泰隆一方面擴充營銷推廣隊伍，另一方面積極通過臨床研究來鞏固其循證醫學數據并探索全可利在其他相關疾病方面的應用。到了2005年，全可利的年銷售額已經達到了6.5億瑞士法郎左右。

2003年，愛可泰隆的第二個產品Zavesca在歐盟獲準上市。Zavesca最初由Oxford GlycoSciences公司開發，于2002年底將其全球的經銷權授予愛可泰隆。一年后，Zavesca在歐洲和美國分別獲得上市通行證，用于1型戈謝病的治療。Zavesca是全球第一個口服1型戈謝病治療藥物，它的上市打破了美國健贊在這個疾病上的壟斷。不過，戈謝病是一種極其罕見的疾病，Zavesca的銷售規模一直相對有限。

出于強化企業研發線和保持心腦血管領域實力的考慮，2003年初，愛可泰隆以近兩億美元的價格收購了同為瑞士新興制藥企業的Axovan AG公司。通過這兩個企業的整合，愛可泰隆建立了一個擁有12個在研產品的研發庫，其中一半的產品定位于心血管領域。后一年，愛可泰隆剝離了公司最初創建時收購的CRO公司Hesperion，將其出售給法國CEREP公司。顯然，此時的Hesperion公司已經完成了其歷史使命，愛可泰隆已然不再需要CRO業務作為其收入來源的補充。

羽翼漸滿

2006年初，愛可泰隆在公司總部所在地瑞士阿爾施維爾新開張了一個研發中心。與其他中小型制藥企業不同的是，愛可泰隆的研發工作幾乎涵蓋了醫藥研究中的每一個過程，這樣也使得公司研發團隊隨著項目的增加而不斷壯大，特別是藥理學、分子生物學、生物化學和化學研究方面。為此，愛可泰隆特意建立了這個嶄新的研發中心，為企業內部的科研人員提供一流的研發設備，同時也能為企業內部不斷擴充的研發團隊創造一個更易于相互交流的工作環境。

研發實力的增強也為愛可泰隆帶來了更多的外部合作機遇。2006年，愛可泰隆與羅氏達成協議，共同開發S1P1激動劑產品，用于自身免疫性疾病的治療。而在此之前的2003年，愛可泰隆就已經與美國制藥巨頭默沙東達成獨家協議，共同開發腎素抑制劑產品。到了2008年，愛可泰隆與日本新藥株式會社建立合作關系，開發新型的口服PGI2受體產品。

另一個外部擴張的機會則體現在企業并購之中。2006年，愛可泰隆以3.89億美元將美國CoTherix公司納入麾下，從而得到了其主打產品VENTAVIS。VENTAVIS是一種伊洛前列素的吸入制劑，也是歐美市場上第一個用于治療肺動脈高壓的吸入型制劑。此項收購強化了愛可泰隆在肺動脈高壓治療領域內的優勢地位，不僅能讓愛可泰隆增加一個新的肺動脈高壓藥物，同時還拓展了VENTAVIS與全可利聯合使用的臨床方案，從而同時擴大了兩個主打產品的銷售額。

經歷了上市后的迅猛增長之后，全可利的增速逐步放緩。為了發掘這個產品更多的潛力，愛可泰隆也在其他適應證上進行了積極地嘗試。2007年，歐盟批準全可利用于系統性硬化癥患者的指端潰瘍癥狀預防。此外，將全可利應用于特發性肺纖維化治療的相關研究也進入到了臨床階段。2009年，愛可泰隆開發的一個用于兒科肺動脈高壓治療的全可利專用劑型獲得了歐盟的批準，這也使得全可利成為了第一個用于兒科肺動脈高壓治療的產品。

出于完善肺動脈高壓產品線的考慮，2009年，愛可泰隆收購了美國制劑技術企業GeneraMedix公司的新產品依前列醇耐常溫注射劑，并于一年后以VELETRI的商品名推向市場，成為了公司的又一個治療肺動脈高壓產品。VELETRI采用了一種特殊的制劑技術，它能讓依前列醇不必在低溫中保存，從而避免了患者需要用冷鏈方式攜帶的麻煩。對于另一個吸入型的肺動脈高壓制劑VENTAVIS，愛可泰隆則推出了大劑量包裝的產品，旨在降低患者的用藥時間，進而為患者帶來便利。

挫折與輝煌

2010年底，愛可泰隆在瑞士總部啟用它新的總部大樓。這是一棟造型獨特的鋼結構綠色環保六層辦公樓。在公司首席執行官克洛澤爾看來，新的總部大樓是整個企業所一直秉承的“創新、開放和交流”的公司文化的象征，同時它也是整個愛可泰隆業務運作的心臟。

不過，好運卻沒有伴隨公司新總部建成而同步到來。恰恰相反，艱難歲月卻不期而至。新藥開發風險頗高，因此挫折在所難免。2011年，由于在Ⅲ期臨床中所顯示出的一些安全性因素，愛可泰隆與GSK放棄了雙方聯合開發的安眠藥almorexant。同一年，由于法國Trophos公司的在研肌萎縮側索硬化癥藥物olesoxime未能在Ⅲ期臨床中顯示出期待中的效果，愛可泰隆不得不放棄了原先計劃出資2.5億美元對這個企業的并購，之前為收購這個法國企業所支付的1000萬歐元定金也打了水漂。

愛可泰隆所遇到的困境還不僅于此。在經歷了多年的高速增長之后，全可利等產品的臨床潛力被開發殆盡，而新競爭對手的出現卻使得其市場份額被不斷吞噬。特別是2007年，美國Gilead公司同為治療肺動脈高壓的藥物Letairis上市之后，公司在美國的銷售大受影響。雪上加霜的是，歐盟各國出現了經濟蕭條，用于衛生保健的財政預算遭到壓縮，而瑞士貨幣匯率卻居高不下，這陡然增加了愛可泰隆產品在歐洲市場上的價格壓力。從2011年到2012年，愛可泰隆的銷售出現了連續兩年的下滑，從19.3億瑞士法郎一路下降至17.3億瑞士法郎左右。在隨后的2013年內，雖然產品銷售重新回穩增長，但其增幅也只是區區的6%左右。

解鈴還須系鈴人。愛可泰隆過去的高速增長在很大因素上來自于它對研發的專注，通過研發努力將其產品的臨床潛力發揮得淋漓盡致。同樣地，未來企業增長的動力也來自于這樣的創新精神。2012年5月，愛可泰隆在倫敦的一場投資者交流會上提出了保持其未來成長的3大主要戰略，其中包括強化對肺動脈高壓治療的優勢，重新加強專科制藥研發的投入，以及通過經營行為的優化來鞏固盈利能力。2012年9月，愛可泰隆開始執行費用成本縮減計劃，在全球范圍內減少了135個工作崗位，適度控制了企業規模。

肺動脈高壓領域依然是愛可泰隆的核心業務。不過，當市場競爭不斷加劇，而公司王牌產品全可利的專利即將到期之時，愛可泰隆的確需要后續的新一代產品。

2012年，公司的下一代肺動脈高壓治療用藥macitentan順利完成了Ⅲ期臨床研究，其各項臨床指標令人頗為滿意。Macitentan是繼全可利與其競爭對手Gilead公司產品Letairis之后的第三個內皮素受體抑制劑。大型臨床研究證實，這將是肺動脈高壓治療中第一個能緩解疾病發展進程的藥物，由此引起了巨大的矚目。

2013年10月，macitentan不出意料地獲得了美國FDA的批準，以Opsumit作為商品名進入了美國市場。除此之外，愛可泰隆的的另一個在研肺動脈高壓治療藥物selexipag也在Ⅲ期臨床中顯示了其治療潛力。作為一種前列環素受體調節劑，如果selexipag能最終上市，它將成為愛可泰隆在肺動脈高壓治療市場中的另一張王牌。

專科醫藥領域則是愛可泰隆的另一個重要發展方向，而且也是愛可泰隆化解“將雞蛋置于同一個籃子”風險的必要手段。目前，愛可泰隆研發線上已經出現了幾個頗具潛力的專科產品，在將來很可能為企業的增長擔當大任。例如，正在進行Ⅲ期臨床試驗的抗生素cadazolid一旦能最后成功上市，將成為難治性梭菌屬感染腹瀉（CDAD）的有效治療用藥。

2013年7月，為了加快對專科制藥市場的滲透，愛可泰隆收購了來自美國的制藥企業Ceptaris公司，將其開發的新產品Valchlor一舉并入囊中。Valchlor是一種凝膠類產品，用于蕈樣肉芽腫皮膚T細胞淋巴瘤（MF-CTCL）的治療。11月，Valchlor正式在美國上市，由愛可泰隆的專科營銷團隊負責銷售。

隨著兩個主要新產品的上市，愛可泰隆業績增長重新走上了快車道。2014年前9個月，公司的銷售收入達到14.9億瑞士法郎，比2013年同期增長了17%。在同一時期內，利潤更是大幅度攀升了97%，這也是企業之前所實施的成本費用縮減所帶來的效應。對于這一成績，公司創始人兼首席執行官克洛澤爾對媒體表示，他的公司主要有兩大目標，其一是加快研發回報，其二則是增速超越市場平均水平。顯然，他又一次做到了。

的確，愛可泰隆是一個與眾不同的制藥企業。它成立至今只有區區不足20年的歷史，卻有著完備的研發實力和在研產品線，其年銷售收入也早已突破了10億美元。雖然發展道路并非一帆風順，雖然新藥研發也曾遇到挫折，但憑借著4名羅氏前科學家的創業夢能打造如此非凡的生物制藥企業本身也是一個令人矚目的奇跡。顯然，當全球制藥產業普遍面臨創新能力不足的時候，克洛澤爾為整個產業帶來的經營哲學值得特別深思。