集中審評：運動式解決積壓

“其實國家食藥監總局也不想通過‘集中審評’的方式解決藥品審評積壓問題”，一位接近國家藥品審評中心（CDE）的人士告訴《E藥經理人》，CDE主任許嘉齊曾在多種場合表示，不會通過運動式的方式解決積壓。但這并不影響當下集中審評緊鑼密鼓的進行。

此輪集中審評是從7月31日國家食藥監總局（CFDA）就《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見》公開征求意見開始的。文件提出對積壓的同品種實行集中審評。具體來說，就是對已受理的同品種，按統一的審評標準和尺度組織力量進行集中審評。對不合規的，及時做出不予批準的決定；合規的按申報順序依次審評發文。

此后，CFDA在8月5日下發《關于進一步規范藥品注冊受理工作的通知》，正式拉開了“通過提高標準，設定流水化作業方案，進行科學嚴謹的篩選，合理提高審評質量”的集中審評大幕。

8月18日，國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審評制度的意見》，把“消化完積壓存量，盡快實現注冊申請和審評數量年度進出平衡”的時間定在了2016年底，把“實現按規定時限審批”的時限定在2018年。

CFDA對解決積壓集中審評一直有個屢試不爽的殺手锏，用CFDA副局長吳湞公開的說法：運用集中審評這種行政措施“削峰”。

其實，CFDA曾在2005年和2008年進行過兩次大規模集中審評。但沒有阻擋住第三次積壓高峰的到來。這也讓人們普遍懷疑，此次集中審評的“削峰”到底能否實現既定目標？下一次積壓高峰會不會再次出現？

法同因不同

“藥品注冊審評積壓是歷史造成的。”吳湞在8月18日國務院新聞發布會上表示，藥品審評在2000年以前都是由各省承擔，所以藥品審評量都在各省分散。2000年以后，國家對審評方式進行了改革，全部歸到CFDA，審評量增加，但相應的人員力量沒有跟上，由此藥品審評積壓問題始終存在。

2005年是積壓的第一次高峰，當時“積壓數量超過17000件”。雖然制藥企業對審評積壓有怨言，但這并非是促成集中審評的關鍵原因。一位參加過第一次集中審評的北京市藥檢所的工作人員告訴《E藥經理人》，主要是當時出現了一系列的藥害事件，輿論導向普遍認為是審評不嚴導致。因此國家要求從藥害源頭進行清理、整頓。所以那次集中審評更多地是為了解決申報中的亂象問題。

當時主要調集了各省藥檢所人員和相關科研院所數百人參與集中審評。這些審評人員的主要精力放在資料造假上。上述藥檢所工作人員表示，當時藥品申報造假水平比較低級。如提供藥物穩定性資料時，很多藥物圖譜一圖多用情況十分普遍。在流程上，集中審評以問題為導向，將所有資料集中，然后針對資料中的問題進行集中篩查。

經過那次集中審評，CDE發現問題主要存在于幾個方面，一是技術指導原則、申報資料要求不全面、系統和具體；二是部分技術要求偏低；藥企在實際操作過程中存在“重終點，輕過程”、“重限度，輕方法”等問題。

后來，CFDA先后頒布了《化學藥原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》、《化學藥物制劑研究技術指導原則》等13項與藥學研究相關的技術指導原則。從而建立起了藥學研究技術規范的框架。另外，也引入了一些國際通行的技術要求和標準，初步展現了過程控制和終點控制相結合的質量控制理念。

此后，藥品申報數量出現了一小段時間的放緩。但維持不到3年，積壓數量再次出現高峰，達到了27000件。

業內人士指出，當時之所以出現大量積壓，與當時國家藥品監督管理局（SFDA）局長鄭筱萸落馬有關。由于要求對其在任時的一些獲批的藥品進行重新審批。CDE只好再次啟動集中審評。

此次集中審評被SFDA稱之為“過渡期集中審評”，而且還發布了《關于印發過渡期品種集中審評工作方案的通知》。對于過渡期集中審評的品種也劃定了范圍，主要包括2007年10月1日前已由SFDA受理，但尚未完成審評的；原《藥品注冊管理辦法》所界定的中藥注冊分類8、9類注冊申請；化學藥品注冊分類5、6類注冊申請。

在具體的執行上，不僅確定了集中審評的階段性工作，還給出的具體的時間表。第一階段為對比資料階段（2008年1月～4月），組織審評技術人員對過渡期品種申報的藥學、藥理毒理以及臨床試驗資料進行對比，篩選出資料雷同、內容重復、數據編造的注冊申請，進一步解決申報資料的真實性問題；第二階段為技術審評階段（2008年4月～9月），組織藥學、醫學和其他技術人員按照藥品注冊審評程序，以藥品注冊相關技術指導原則和審評要點為基礎，進一步細化和完善技術標準，采取專家會議的方式集中進行技術審評，嚴格執行標準，統一把握尺度，著重解決申報中的科學性問題。

經過一年的努力，在2.5萬個過渡期申報件中，審評結論為“批準”的有9200個，占總數的37%；結論為“不批準”的有1.53萬個，占總數的60%。值得注意的是，當時監督企業主動撤回的有8000多個，其存在的問題是“藥品研制不規范和弄虛作假行為”。

此后，為了避免弄虛作假行為，CFDA再次仿照國際通行辦法，規范申報資料，提倡電子提交，審評報告與綜述資料有機結合。

然而，這些技術上的修修補補并未阻擋住第三次積壓高峰的來臨。對此，業內人士表示，一方面隨著發展和積累，國內藥企的研發實力在近5年突飛猛進。另一方面，審評力量并未加強，人員僅僅只有120人左右。為了完成“用3年解決審評積壓”的承諾，CFDA只好再祭出“削峰”計劃的集中審評大旗。

重火力集結于臨床

在第三次集中審評開始之前，CFDA發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》（以下簡稱“核查公告”），列出了1622個受理號企業清單，要求企業進行自查。一個月后，CFDA公布了結果：主動撤回注冊的申請317個，占20%。

對于“20%的主動撤回”，業界有兩種戲謔說法：一種是“一臨床自查就有20%撤回”，另一種是“臨床自查才20%撤回”。

據悉，CFDA對20%的比例并不滿意。一位接近CFDA的人士表示，撤回數量低于總局期望值。因為第二次集中審評時，主動退回申報的數量占積壓總量的30%以上。

經過企業自查之后，CDE將第三波集中審評的主要精力放在了臨床資料的審評上。

對CDE的做法，有專業人士表示“有高人支招”。上述藥檢所人員表示，經過前兩次集中審查，企業在藥學內容方面的造假能力越來越高。他此前與許嘉齊交流時認為，“如果要進行藥學篩查，隨著造假技術提升，核查起來速度比較慢。而臨床數據造假問題現在還很低級，很容易核查出真假。”

參加兩個月集中審評的藥檢人員發現，此次審評工作強度很大，基本是連軸轉。前兩次集中審評時周六日還可以休息，現在完全沒有休息的時間。在CDE的審評資源向驗證性臨床實驗傾斜后，自8月份以來，申請臨床受理號的審結數量有了大幅提升。而且值得注意的是 ，9月份的臨床通過率卻僅為36%，較之前有明顯下降。

除了驗證性臨床集中審評讓企業心跳不已之外，仿制及改劑型申請（ANDA）的集中審評也是突飛猛進。Insight數據庫顯示，進入集中審評的驗證性臨床序列中，30%受理號隊列序列號前進了700多位。而ANDA序列中，超過50%的受理號隊列序號前進了1000多位。還有受理號忽然前進了1600多位。

另外，此次集中審查在驗證性臨床發力，也一改前兩次集中審評中出現造假問題，只是斃掉項目的簡單做法，而是痛下重拳。在通告自查結果時CFDA表示，通過臨床自查，對于應該企業自行撤回申報而沒有撤回的，在進入集中審評后，會對完成自查治療填報的藥品注冊申請進行逐一臨床試驗數據核查。若核查中發現弄虛作假問題，會及時立案調查，其注冊申請將不予批準，調查結果也會向社會公開。

同時，CFDA還強調，對核查中發現臨床試驗數據真實性存在問題的相關申請人，3年內不受理其申請。并將弄虛作假的申請人、臨床試驗機構、合同研究組織以及相關責任人員等列入黑名單。弄虛作假的直接責任人參與研究或組織研究的臨床試驗資料，10年內不予受理。

業內人士對CFDA此次重拳出擊表示歡迎，認為此前之所以一次次出現積壓高峰，其中一個主要原因就是造假成本太低，以至于審評人員將大量的時間浪費在了沒有價值的資料上，無暇顧及真正做研發的“老實人”。

會出現下一次峰值嗎？

“這次參與集中審評的人員除了來自CDE，其他全部來自于各省藥監局的審評中心。”上述藥檢所人員表示。這表明CFDA有意培養各省局的審評力量，為接下來徹底扭轉審評積壓做準備。

CDE審評人員數量不足也是國內藥品審評積壓的主要原因之一。每年全國企業申報的藥品注冊批件數量在8000～10000件，但審評人員只有120人，這種數字矛盾一直是吳湞心中的痛點。

8月27日，CFDA官網發布招聘公告，擬招聘主審審評員18人，審評人員51人。如果此次招聘順利完成，該局技術審評人員將達到158人。而且，此次招聘中還明確了薪酬待遇，主審審評員年薪20萬～40萬元，審評員年薪10萬～25萬元。

除了自身擴軍之外，借助各省藥監局的力量也是CFDA選擇。據悉，上海市將會組建CFDA藥品審評中心上海分中心，以推進藥品審評制度改革。

當然，當下最令人頭疼的是仿制藥重復申報的問題。吳湞表示，在21000個品種中，80%的是化藥仿制藥。其中有8個品種，有100多家企業申報；23個品種，有50～99家企業申報，89個品種，重復申報的企業有20～49家。

振東藥業的一位研發人員告訴《E藥經理人》，其實企業也不想重復申報，但是在當下審批流程中，這一現象很難避免。一般而言，企業申報藥品研發項目，首先得將申報資料報到省藥監局，等通過省藥監局的各種審查、核查之后才報至CDE。這期間，由于信息不公開、不透明，最終造成的結果是，到了CDE時，才知道很多企業已經在排隊。但此時項目已經上馬，企業已經投入了大量資金準備，騎虎難下，只能等待審評結果。

當然，如今的集中審評對行業整體而言，是一大利好。但從公平性的角度而言，也有失于偏頗之嫌。特別對那些最早申請，等待三五年的企業而言顯得不公平。據悉，僅阿齊沙坦一個品種就有51家企業在這兩個月內同時結束了藥理、毒理和臨床專業審評，這里面的企業有些早在2012年就已經申報，有的2015年才遞交申請。

雖然，此前吳湞反復強調此次審評改革不會頭痛醫頭，腳痛醫腳，實施的是綜合改革，“是全方位的”。但業內人士還是擔心，下一次積壓高峰還會出現。因為雖然《國務院關于改革藥品醫療器械審批審評制度的意見》提出了12項改革任務，但由于缺乏落地細則，有專家表示，“按規定時限審批”的要求至少在3～5年內難以實現。

“對比CFDA與FDA發展史，你會發現，FDA犯過的錯，CFDA一個都不會拉下。因為不犯錯誤，很難真正促進一些法規的制定”。