新藥定義的集體焦慮

在國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，將新藥定義調整為“未在境內外上市銷售的藥品”時，不少外企就在困惑，其在國外已上市的原研藥進入國內時，是否成了有專利的“仿制藥”。

近日，網上又流傳出《改革化學藥品注冊分類試點方案》討論稿（以下簡稱“討論稿”），討論稿中將藥品分為5類，1類為創新藥；2類為改良型新藥；3類為仿國外已上市國內未上市藥品；4類為仿國內已上市藥品；5類是國外已上市產品申請在國內上市。外企的困惑在這份討論稿中依然沒有找到答案。

實際上，由于細節缺失、考慮不周，一位在藥審系統工作多年的專家指出，新藥定義改變已成為藥審改革系列措施中最具爭議的部分。

“全球新”悖論

國務院發文不久，中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會（RDPAC）就組織不少外資企業開展了一次研討會，據RDPAC執行總裁卓永清反應，外企的困惑很集中。

在外企的一位注冊總監看來，國家將新藥定義為“全球新”，是想要提升新藥的含金量，從政策上引導企業進行

理性的研發?？梢钥吹?，近些年，隨著國內企業研發實力的增強，國內逐漸有一批可以進行創新藥物研發的技術力量，跟國際的技術和資本對接能力也更強。但他坦言，新藥定義改變對外資企業是巨大挑戰。

外資企業不少原研產品已在國外上市，但尚未在中國上市，即便這些原研產品有獨立完整的數據證明其安全有效，符合國際公認的新藥內涵，但若之后引入中國，按照調整后新藥的定義，產品本身似乎不能算作新藥，但作為原研產品，如果算“仿制藥”，又是在仿制誰？而對于已在國內進入新藥申報程序的類似產品，如何定義身份，是否有調整的過渡期？這幾乎成為外資企業目前最大的困惑。

如果失去新藥身份，給外資企業帶來的影響不可謂不大。西安楊森市場準入和政府事務副總裁王彤焱表示，作為新藥，審批時間更快，在招標和定價的時候也可以有一些利好。企業未在國內上市的產品，如果不能作為新藥引入，那在審批的路徑上會有差別，在定價、市場準入、進入醫保目錄、招標以及生命周期的保護方面都會受到影響。

這也意味著，對于外資企業而言“現在不能等了”。由于化藥注冊分類新方案具體的細則還沒出來，針對國外已上市產品在國內的申報注冊，外資企業還處于討論、與政府溝通階段。而對于國內外均未上市的產品，企業同時也在爭取更多“全球新”的可能。王彤焱表示，企業首要的事是趕快加速在注冊方面跟全球的溝通，很多產品要考慮跟全球同步開展注冊，一開始就把中國放在第一注冊團隊中。

此前，法規要求進口藥品必須在國外上市后提供國外藥監部門出具的證書才能在中國提交注冊申請，不少外資企業在制定策略時，不得不考慮先在美國等地上市，再進入中國。這也就意味著不少藥品在國外臨床已經進展到一定程度，在國內還未開展，在進度上已經遠遠落后，如果新的政策下，這類藥品想獲得新藥身份，更是難上加難。政策的匆促出臺顯然沒給企業足夠的反應和改變策略的時間。同時，外資企業普遍擔憂，即使同步開展注冊，由于國內審評積壓嚴重、審評人員不足以及三報三批的政策限制，導致國內審評排隊時間較長，有可能出現藥品在美國已經上市了，國內還在排隊，最后在進入國內時還是無法獲得“全球新”的認定，又回到國外上市國內未上市產品的身份認定問題上。如此看來，現有體系下，“全球新”對于外資企業更像難以實現的悖論。

更讓王彤焱擔憂的是政策的協同性，“不能只是新藥定義改了，還需要在其他的政策上也給統一的待遇。比如，產品符合全球新，審批上加速了，但是醫保、臨床應用和招標沒加速，等于后面的重重關卡還是沒有打開?！?/p>

那么“全球新”是否真能提升國內創新藥水平。卓永清顯然對此持保留態度，“一些無法達到國際通行技術標準要求而不能在國際上獲得批準的藥物在中國反而獲得批準成為新藥，企業從趨利的角度考慮將更傾向于開發風險較小、創新程度較低的me-too類藥品，這會拉低中國醫藥創新的整體水平?！?/p>

事實上，卓永清表示，新藥“全球新”的定義與其他國家和地區截然不同。按照國際慣例，在已經建立獨立的藥品監管體系的國家和地區內，監管部門審查新藥主要是從其科學性、風險和獲益的角度出發，也就是說判定的標準應該包括是否獨立研發，是否安全有效，是否在其行政轄區內”首次獲得上市許可”。更重要的是，藥物創新的核心內涵在于不斷推出First-in-disease/Firstin-class/Best-in-class的藥物，以滿足臨床未被滿足的需求，這應該通過系統的技術評估體系來進行，而不是以區域批準的時間來劃分。

3類藥申報的未知數

新藥定義修改不僅引發外企爭議，給國內企業也帶來不可忽視的影響，尤其是原先3類新藥申報較多的企業。

此前，由于3類新藥開發風險和成本較1類新藥小，又享有新藥的政策紅利，企業申報3類新藥的熱情很高。據丁香園insight統計，2014年，CDE受理的3.1類新藥達 1619 個，較 2013 年增幅高達58%。截至今年9月，CDE受理的3.1類新藥申請已經達到1589個。這給CDE帶來不小的審評壓力。有業內人士認為，新藥定義改變的另類效果是從前端降低審評積壓。

按照討論稿，原先的3類藥保留了獨立分類，但明確為仿制藥。這對藥企最直接的影響首先體現在監測期。原先的3.1類藥物有4年監測期，3.2、3.3類有3年監測期。在監測期內，CFDA不受理進口和國產的注冊申請，相當于市場的獨占機會?，F在的規定是對首家獲準上市的仿制藥設立不超過1年的監測期。監測期縮短，而且覆蓋的范圍也減少，只有首家仿制上市的企業才能獲得利好。除此之外，失去新藥的標簽，同樣將會給企業在定價、醫保、市場準入方面帶來影響。

而在研發方面，不少專家推測，現在的3類仿制藥還會延續原先的技術要求。但是，由于在藥審改革中加強了對仿制藥一致性評價，質量要求將更為嚴格，對企業在研發等方面的要求也會越來越高，也將成為一項挑戰。

面對這種挑戰，熱衷于申報3類藥的企業以后將會如何選擇和反應？

江蘇亞盛醫藥董事長楊大俊曾表示，對于這類企業，一個發展策略就是通過技術轉讓或合作開發獲得新藥在中國的市場權益，以求迅速有效地把國外已經上市或者在臨床開發后期的產品引進到國內進行研發。日本在早期新藥開發時就是采取這樣的方法。另外，也有觀點認為，企業可在仿制藥的基礎上，向研發改良型新藥轉型。因為原先的3.1、3.2類藥定義中包括直接仿制和改變劑型兩類，這可能讓企業積累下一些研發的經驗。

但上述外企的注冊總監強調，改良型新藥強調臨床優勢，關鍵不在改，而在“良”，真正落實在這一點，對技術的要求會很高。而且很多原研藥公司比國內企業有更多的優勢和積累，本身不會放棄改良的機會，留給國內企業的改進機會并不很多。做了多年注冊工作的一位專家也表示，國內企業直接進行仿制的比較多，在改良這個方面的重視度依然不足。

實際上，很多業內人士推斷，原先申報3類藥比較多的企業在注冊和研發上變化不會太大，可能考慮更多的是應對后期市場準入、招標等。企業究竟如何應對取決于對未來方向規劃、研發能力、資金投入等。

以恒瑞為例，據統計，2008～2015年，恒瑞共有62個3.1類新藥申報臨床，申報量位居國內企業第四，13個3.1類藥品申報上市，申報量位居第三。盡管恒瑞也是3類藥申報大戶，其注冊總監朱林卻表示，3類藥的分類變化對恒瑞的影響并不大。“因為恒瑞以創新藥為主流，新藥定義改革帶來國內國外同時申報的機會，集中審評等改革措施又能讓審評的效率、時間提高，整體對于恒瑞是利好。仿制藥更多是現金流，都是為了后續的創新藥服務，還是會按照之前的思路申報?！?/p>