揭秘中國首個有望在美獲批上市新藥

10月7日，綠葉制藥對外正式宣布：美國FDA已經同意接受其利培酮微球緩釋注射劑LY03004通過505（b）（2）途徑申報，除了已經完成的、由美國108例患者參與的關鍵Ⅰ期臨床試驗之外，不再需要進一步的人體臨床研究。目前，綠葉制藥已經開始準備LY03004的新藥申報途徑（NDA）報告。

這標志著中國首個自主研發的新藥產品將在不遠的將來進入美國市場，那么具體的時間表是如何設計？綠葉通過 505 （b） （2）的途徑獲得免除II、III期臨床試驗，不僅節省了時間，也省去了大量的資金和資源的投入，這條綠色通道是如何走通的？可以復制嗎？

首個！中國新藥

作為第一個即將進入美國新藥申請（NDA）程序的中國新藥，綠葉給自己設定的登陸美國市場的時間為：2017年底。

在美國，新藥申請可分為兩個階段：新藥臨床試驗申請（IND），之后是新藥上市申請（NDA）。 IND試驗階段分為Ⅰ、II、III期臨床試驗階段，這一階段如果是一個新化學分子（NCE）創新藥通常需要耗費4～10年時間、花費超過5億美元。迄今為止，還沒有任何一個中國藥企可以完成IND階段。

綠葉選擇了已經上市且失去市場獨占期的利培酮長效微球緩釋注射劑的優化給藥系統做為攻堅對象。但是，當綠葉的研發團隊和國際注冊團隊準備好了臨床前實驗的資料，向FDA提交新藥臨床研究申請時，卻遭遇當頭一棒。

“我們的申報過程經歷了兩個與FDA重要的會議，第一個是Pre-IND會議，主要討論臨床試驗方案?！本G葉制藥集團高級副總裁李又欣介紹，“但是在會議開始前我們收到了FDA的書面回復—臨床方案不能接受！”

FDA的審批人員有疑慮，依照綠葉設計的試驗方案能得到預期的結果嗎？FDA需要更多額外的實驗和數據。

經過會議討論，綠葉團隊雖然說服FDA給予了“允許進入臨床I期”的意見，但是臨床實驗后附上了長長的要求清單。

自此，10 8例美國患者進入了LY03004臨床I期的試驗，綠葉的研發團隊開始了與FDA“早請示晚匯報”的溝通過程。到9月份，第二次會議開始與FDA溝通臨床I期的結果時，FDA需要臨床數據綠葉都提供了。FDA也很痛快，給予了綠葉免去后續所有臨床試驗的意見。

“這個結果之順利應該說也是出乎我們的意料。而免掉這么多試驗過程的項目，據我們所知，在FDA新藥申報過程中也并不多見。”李又欣欣喜地表示。

據了解，目前綠葉已著手開始準備申報NDA的報告。新藥上市申請需要提供所有能收集到的科學資料，還包括GCP、GMP等多方的相關保障，通常一份新藥申請材料可多達10萬頁，甚至更多！

綠葉給自己定出的時間表是：2016年下半年提交NDA報告。

業內人士表示，制藥行業內史上最快的NDA審核記錄是4個工作日！即理論上說，綠葉的LY03004提交NDA申請后隨時都可能獲得上市批準。依據美國法令規定，整個NDA審核過程最慢也需要在10個月內完成。以此推算，大概在2017年底，業界就能見證第一個中國新藥登陸美國市場。

綠色通道可復制嗎？

聽起來，找個臨床有需求的、高技術門檻的、風險較小的藥物品種，然后做給藥路徑的創新，再通過505（b）（2）申報，似乎就是中國藥企通往新藥申報綠色通道的一條捷徑。但是真的是這么簡單嗎？或者這條路徑可復制嗎？

第一是立項的重要性。這就必須要提及原研的利培酮——這個第二代精神分裂癥藥物屬于多巴胺D2拮抗劑。最初由強生旗下的楊森開發，在2004年6月失去市場獨占期之后有多家仿制藥上市。強生的長效微球緩釋注射劑是市場的主力，2014年的全球銷售額達到11.9億美元，在中國市場也有銷售。

但這一款劑型囿于其技術屏障而也有先天缺陷：首次給藥后3周藥效才能開始釋放，第5周才能達到穩態，因此必須使用口服利培酮補充，而其受眾精神病患者的口服依從性較差。

第二是技術與臨床需求的對接。相較而言，綠葉開發的高載藥量、低突釋微球緩釋注射劑給藥之后迅速達到穩態血藥濃度，毋須再服用口服制劑，能夠有效地提高患者依從性，這直接解決了臨床需求的痛點，也是FDA大開綠燈的重要原因之一。

李又欣說：“LY03004上市后，有望改善口服抗精神病藥物在精神分裂癥患者中普遍存在的用藥依從性差的難題，并可簡化精神分裂癥的療程，只需每兩周注射一次。此外，與另一種已上市產品相比，LY03004首次注射3周后毋須再服用口服制劑，且能更快地達到穩態血藥濃度?！?/p>

第三是了解和尊重FDA的規則。建立精通美國藥物研發、注冊法規、申報程序以及注冊文件的專業團隊，制定完整、可行的研發、申報策略，尤其是和FDA的及時溝通最為重要。

當然，FDA通過了臨床試驗階段的新藥上市申請被斃掉的可能性仍然存在。但是業界人士預測：綠葉的LY03004被斃掉的可能性很低。

原因還在于505（b）（2）申報方式。505（b）（2）過程中一些療效和安全性數據可以來源于FDA已批準藥物或者已發表的文獻，這樣既減少臨床實驗可能產生的風險，還明顯降低開發成本和時間。

而更讓人有所期待的是，505（b）（2）申請一經批準可獲得3年的市場獨占期，多于ANDA首仿的180天，還有定價和營銷的優勢，商業回報明顯提高。還有一個更為最重要的原因，505（b）（2）申請含有自主的知識產權，這不僅是仿制藥廠家搶占市場的手段，也是原研藥廠家延長市場獨占期，狙擊其他競爭者蠶食市場份額的絕招。