領軍者：Alexion

起步自身免疫研發

Alexion制藥公司的主要創始人倫納德·貝爾最初就讀于耶魯醫學院，畢業后他繼續留在耶魯大學擔任助理教授，同時就職于耶魯紐黑文醫院作為臨床住院醫師。1992年，33歲的貝爾打算從事一些人體自身免疫學的研究課題，向聯邦政府申請了科研資金資助。在一名耶魯資深醫學科學家的幫助下，貝爾如愿以償地走出了其人生中的重要一步：他離開了耶魯大學的研究崗位，與幾位志同道合者共同成立了Alexion制藥公司，開始了自己創業生涯。

剛創建的Alexion公司坐落于康涅狄格州的紐黑文市，貝爾在創立之初就擔任了公司的首席執行官和總裁。

起步之初，Alexion主要研發一類被稱為C5抑制劑的單克隆抗體藥物，它們具有免疫抑制的治療潛力，可能用于風濕性疾病、銀屑病或是心臟病發作時出現的炎癥等風濕免疫疾病的治療。為此，Alexion于1994年建立了一個小型的試驗生產基地，用于研究單克隆抗體藥物生產技術并生產相應的需要進入臨床試驗研究的產品樣品。

雖然創業之初歷經艱難，不過Alexion卻因為其主要研究領域而幸運地獲得了一筆重要融資。由于免疫抑制療法是提升器官移植手術中抗排異的關鍵所在，當時的US Surgical公司為此與 Alexion簽訂戰略合作協定，為Alexion提供了500多萬美元的資金用于相關研究。

隨后，Alexion陸續和GTI公司、耶魯大學、俄克拉荷馬醫學研究基金會、美國國家衛生研究院（NIH）等簽署了廣泛的合作協議，進一步擴大了研發資金的來源。1995年，Alexion還先后兩次獲得NIH授予的小企業創新研究計劃的資金資助。到了1996年，Alexion在納斯達克上市，募集了近2000萬美元的資金用于進一步的新藥研發。

1998年，經歷了大量候選化合物的篩選，Alexion的第一個用于治療自身免疫疾病的單克隆抗體藥物eculizumab進入臨床試驗研究，主要針對的疾病包括類風濕性關節炎和膜性腎病的治療。在隨后幾年內，eculizumab的臨床研究進一步擴大到各種適應證之中，如狼瘡腎炎、銀屑病、皮肌炎以及陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥這樣的罕見病。另外，Alexion還與PG公司達成協議共同開發另一個單克隆抗體產品pexelizumab，該產品于1999年開始臨床試驗研究，主要用于心肺旁路手術中避免心腦血管損傷并預防大出血發生。

隨著公司業務運作的日趨成熟，2000年，Alexion將公司總部遷移至康涅狄格州切希爾市。同一年，Alexion以4100萬美元的換股方案收購了位于加州的Proliferon公司。Proliferon主要從事單克隆抗體技術開發，它與Alexion的合并有利于提升后者的單克隆抗體生產能力，一方面能保證產品上市前臨床試驗樣品的供應，另一方面也會促進Alexion在研產品在上市后的未來規模化生產過程。

轉型“超級罕見病藥物”

然而天不隨人愿。2002年？2004年，在經歷了冗長的臨床試驗步驟之后，eculizumab的兩項臨床研究分別顯示了對膜性腎病和類風濕性關節炎的治療效果不佳，這一結果意味著eculizumab將不可能從風濕免疫治療領域內這兩種最重要的疾病中獲取利潤。隨后，禍不單行的是，pexelizumab在臨床試驗中的表現也不盡人意，最終Alexion與PG的合作也不得不無果而終。

不過，Alexion也并非一無所獲。2006年初，在一項III期臨床研究中，eculizumab被證明對治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）具有顯著的治療效果。PNH是一種相當罕見的基因缺陷所導致的疾病，在美國和歐洲僅有約8000至10000名患者，其癥狀主要表現為重度貧血、凝血或血栓，在eculizumab開發之前沒有任何有效的治療手段問世。

面對這樣的結果，Alexion的領導層通過一番深思熟慮后決定重構企業的發展策略—充分發掘Alexion在研產品對這類罕見疾病的治療潛力，將整個Alexion轉型為一個專注于超級罕見病藥物開發的企業。這一策略不僅有益于Alexion避開大型制藥企業競爭的鋒芒，同時也能在臨床上找到足夠的市場需求來推動企業的發展和成長。根據公司首席執行官貝爾的解釋，Alexion主要針對那些死亡率較高同時又是相當罕見的疾病而開發相關產品。這些疾病通常會不被人知且缺乏足夠的治療手段，這使得患者很可能感到絕望。所以，當Alexion開發了相應的治療用藥徹底改變他們的生活之后，所有的人都愿意接受像Alexion那樣的高水平的新藥創新。

2007年，經歷了15年的創業經歷之后，Alexion的第一個產品eculizumab以Soliris的商品名同時在美國和歐洲上市，成為了PNH患者的唯一用藥選擇。與其他藥物所不同的是，Soliris的治療效果十分確切，幾乎能對每一位患者產生作用。由此，這一產品也獲得了2008年度的蓋倫獎。此外，2006年，Alexion在美國羅德島州的史密斯菲爾德市收購了一個生物制藥生產基地，以此確保Soliris的產能。

Soliris的成功上市只是Alexion聚焦超級罕見病戰略的第一步。開發更多的適應證，讓Soliris用于更多的罕見病治療才是確保這一產品業績成長的關鍵。2008年，Soliris在德國和法國獲得用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）的上市許可。同樣地，aHUS也是一種因基因缺陷所導致的非常罕見的疾病，臨床上表現為微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭等各種致命性癥狀，相當多的患者不得不通過腎臟移植來尋求治療。2011年，Soliris在美國和歐盟均獲得了治療兒童和成人aHUS疾病的上市許可，這也是歐美市場上唯一的用于治療aHUS的醫藥產品，同樣表現出其卓越的治療效果。

茁壯成長

隨著Soliris的日漸成功，Alexion的銷售業績也水漲船高。2007年，也就是Soliris上市的第一年，這個產品銷售收入僅僅只有6600萬美元左右。到了2012年，Soliris銷售收入已經達到11.34億美元，名副其實地成為了一個重磅炸彈藥物。對此，Alexion的股票分別于2011年和2012年入選納斯達克100和標準普爾500指數，顯示了資本市場對這個新興的生物制藥企業的厚愛：此時此刻，Alexion一方面能充分獲得來自歐美各國對罕見病藥物的政策支持，另一方面也找到了一個幾乎沒有任何競爭對手的市場空間用以自身發展。

不過值得一提的是，Soliris的銷售價格同樣吸引人們的眼球。巨大的研發成本與極其有限的患者人群讓Soliris的年均費用超過了40萬美元，這一產品因此被《福布斯》雜志稱為“全球最昂貴的藥物”?？紤]到患者人數相當稀少，而且Soliris的臨床表現的確出色，加之美國奧巴馬政府所主導的平價醫療法案也是一個利好消息，大多數的歐美醫保支付機構還是愿意為這個產品買單。不過，在英國或是意大利等全民醫保的歐洲國家，若想長遠維持如此高昂的藥品價格也并非是一個輕松的工作。顯而易見的是，Alexion需要上市更多的產品，或是在已有產品上有更多的建樹，才能實現業績的長期穩定增長。

然而，Alexion的研發策略與傳統制藥企業相比存在著根本性的不同。自從Alexion將超級罕見病作為企業發展的基石之后，Alexion逐漸形成了以罕見病適應證為核心而并非以產品為中心的新產品研發思路和商業模式。

從這一點上來說，已經上市數年并為其帶來可觀銷售收入的Soliris，依然是Alexion研發線上的最關鍵產品。換而言之，通過Soliris在其他罕見病治療領域內的進一步研究，不僅能為Alexion公司帶來更多的銷售收益，同時也能緩解這個產品高昂的價格壓力。對此，Alexion啟動了數項臨床試驗計劃，嘗試著將Soliris應用于難治性重癥肌無力（RMG），復發性視神經脊髓炎（NMO），移植腎功能延遲恢復（DGF），以及器官移植過程中可能出現的抗體介導的排斥反應（AMR）等。通過這些研究，Alexion希望能延續Soliris此前屢屢成功的發展策略。通過對這些稀有的疑難雜癥的治療來占據獨一無二的臨床地位。不僅如此，考慮到罹患RMG與NMO的患者數量高于Soliris現有的目標患者總數，這使得Soliris的下一步開拓工作變得更加具有吸引力。

除了Soliris，Alexion顯然還需要在其他產品上布局。2011年初，Alexion斥資1億多美元收購了Taligen公司，獲得了數個處于早期研發階段的眼科產品。隨后，在這一年的年末，Alexion又報價約10億美元收購了Enobia公司。Enobia是一個非上市的新藥研發企業，其在研的最重要產品為asfotasealfa（商品名為Strensiq），臨床上主要用于治療低磷酸酯酶癥（HPP）。低磷酸酯酶癥是一種非常罕見的遺傳性疾病，患者通常因為酶功能異常而導致骨骼形成不良最終影響生長。除此之外，Alexion還有數個在研的新藥產品進入到了臨床階段，其中的ALXN1007被稱為“下一代的Soliris”，同樣作為一個用于自身免疫性疾病的單克隆抗體，正在進行胃腸道移植物抗宿主病與抗磷脂綜合征的研究。此外，另外兩個新產品ALXN1210與ALXN5500也進入到了早期研究的階段。

新起點

2015年初，經過了20多年的發展，Alexion首次換帥。首席運營官戴維·哈樂爾取代創始人貝爾，成為新一任的首席執行官，貝爾則退居二線繼續擔任董事長職務。在此之前，哈樂爾曾經主導了Soliris上市和適應證擴張，并將Soliris成功地打入到了全球50多個國家的市場之中。

Alexion的這次掌門人更迭加快了企業的發展速度。2015年5月，哈樂爾發起了Alexion歷史上規模最大的并購，通過換股加現金的方式，以84億美元的報價收購了Synageva公司。Synageva是一家專注于新藥研發的企業，旗下主要包括一個即將上市的產品Kanuma用于治療溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥，以及其他一些更為早期的研發項目。

值得注意的是，以并購之時的Synageva股價來看，Alexion對Synageva的84億美元報價相當于124%的溢價，這幾乎是醫藥產業并購史上最高的溢價收購，甚至高于2011年Gilead對Pharmaset的110億美元并購案的99%的溢價。在當時，Gilead的這次并購曾經引來了業界的巨大爭議，直至后來傳奇丙肝新藥Sovaldi因這次企業并購而誕生，才讓整個業界認識到這樣的高溢價并購的劃時代意義。毫無疑問，為了夯實后續研發線，確保Alexion在超級罕見病領域內取得更為領先的地位，哈樂爾已經下了個豪華的賭注。

在哈樂爾看來，Synageva與Alexion的聯姻是一個完美的企業組合：一方面，Synageva在研的產品對Alexion的研發線是一個有益的補充；另一方面，Alexion在超級罕見病中的商業實踐經驗也將十分有益于Synageva新產品Kanuma的上市和全球市場拓展。除此之外，這次企業并購同樣也能帶來降本增效等益處，預計到2017年整個公司的成本縮減在1.5億美元左右。

好消息接踵而至。2015年9月，歐盟批準了Alexion的Strensiq和Kanuma上市，分別用于低磷酸酯酶癥和溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥的治療，這也是Alexion上市的第二和第三個新藥。在此之前的幾個月，Strensiq已經在日本獲得了上市許可。而在美國，這兩個新藥因其填補治療學的空白獲得了突破性藥物地位而上市在望。這一系列的成就最終讓Alexion擺脫了持續8年的依靠單個產品維持銷售的歷史，進入到更多的罕見病治療領域當中。

隨著業務發展的漸入佳境，Alexion已經成為了罕見病治療領域內的佼佼者，同時也以數百億美元的市值成為了資本市場的寵兒。如今，這個新興的生物制藥企業正計劃重歸故里，在其最初的創始之地美國康涅狄格州紐黑文市興建新的全球總部并增加300個工作崗位用以滿足不斷擴張的罕見病治療市場的需求，而這也正是這個生物制藥界后起之秀未來發展的新起點。