突破者：Vertex

Vertex創始人喬舒亞·博格曾經是一名才華橫溢的年輕科學家。在哈佛大學化學系取得博士學位之后，博格加入了當時全球最大的制藥企業默沙東。在隨后的工作生涯中，博格在電腦輔助藥物設計方面為默沙東帶來了巨大的聲譽，同時也在結構藥物設計的研究領域中聲名鵲起。到了1989年，年滿38歲的博格已經成為了默沙東的高級研發總監，同時負責研發部門的生物物理化學和免疫風濕藥物化學部的工作。此時，這位杰出的科學家在默沙東顯然還有進一步的職業上升空間，甚至有望在未來掌舵整個默沙東的研發工作。

雖然如此，默沙東的10年工作經歷卻讓博格對大型制藥企業的文化感到失望，特別隨著生物制藥時代的到來，博格更是感受到大公司內部的官僚主義氣息，公司面對華爾街壓力所表現出的謹慎心態更讓企業缺少醫藥創新文化，感到窒息。為此，當1989年博格獲得600萬美元的創業資本之后，他毅然辭去了默沙東的職務成立了自己的Vertex公司。此時，他大多數的默沙東同事都認為博格的舉動幾乎是一種自毀前途的愚蠢行為。

合作研發起步

開始創業的博格曾經有著豐富的小分子化學藥物的設計經驗，這使得Vertex并沒有沿襲當時大多數創業者的思路將大分子的生物蛋白質藥物作為主要的研發方向。繼續投身于理性藥物設計，基于對生物靶點的理解來確定可能產生治療效果的藥物化學結構成為了Vertex一開始的功課。

公司起步之初，博格選擇了一款免疫抑制劑FKBP，它與當時日本藤澤公司在研中的產品FK-506（也就是日后的普樂可復）相比應當安全性更佳。為了達成這個目標，博格招募了一支年輕的科學家團隊，通過豐厚的薪水和股權激勵引導他們加快研發速度。與此同時，博格也不得不進行角色轉換，將自己從一個成功的昔日科學家向創業者、企業高管以及融資者等多個角色轉換。特別是考慮到研發資金是剛起步的生物制藥企業能生存下來的最關鍵要點，博格不得不從多個風險投資機構以及日本中外制藥公司募集了數千萬美元。1991年，成立不久的Vertex發行了股票，成為納斯達克上市公司。

然而事與愿違。通過了兩年多的披星戴月的研究，FKBP被發現在設計之初就選錯了作用靶點，而且公司的科學家顧問委員會的一名成員在最初并未將這個錯誤告知企業研發團隊，Vertex的研發工作不得不重新回到原點。好在天無絕人之路，博格的團隊很快在治療艾滋病的蛋白酶抑制劑的藥物設計中獲得了突破，并在1992年？1993年分別獲得了與日本桔生制藥公司以及英國葛蘭素公司共同合作研發的機會。這一次的研發過程顯得頗為順利，到1997年，相應的新藥Agenerase進入到了II期臨床研究階段。

1995年，Vertex引進了組合化學與功能基因組學等一批新研發技術，大幅度地提升了自身實力。1996年，Vertex的科學家們公布了丙肝病毒在人體細胞中的蛋白酶晶體結構。這一科研成果的發表為Vertex帶來新的合作機會。一年后，禮來公司與Vertex簽訂協議，共同開發對抗丙肝病毒的蛋白酶抑制劑。

除了禮來之外，Vertex與其他制藥企業的合作也取得了進展。1997年，Vertex擴大了與日本桔生制藥公司的合作，共同研究用于治療炎癥和神經系統疾病的激酶抑制劑藥物。隨后，德國先靈也成為了Vertex的研發伙伴，共同開展神經系統藥物的研究。此外，Vertex的數個用于類風關和丙肝治療的藥物也進入了早期臨床之中。隨著新藥研發實力的增強，Vertex于1998年在英國新建了一個新藥研發基地。

第一個研發產品上市

在經歷了10年的發展之后，Vertex研發的第一個新藥，也就是用于治療艾滋病的Agenerase于1999年問世。根據合作協議，Agenerase主要由葛蘭素公司負責在歐美市場的營銷。不過，由于當時整個市場上擁有著多個艾滋病藥物，Agenerase的銷售業績也一直表現得中規中矩，Vertex因而并沒有從自己研發的第一個產品中贏得足夠的利潤。相比較而言，公司的主要收入依然來自于它與各大制藥企業的研發合作。

進一步提升研發實力和擴大研發合作依然是這一時刻Vertex的主要經營策略。2000年，諾華與Vertex達成協議，Vertex將獲得諾華的8億美元，共同開發8個激酶抑制劑，用于治療癌癥和關節炎。這也是Vertex成立以來所獲得的最大研發訂單。與此同時，Vertex與日本大正制藥、雪蘭諾、安萬特等大型制藥企業也達成了協議，共同開發胱氨酸蛋白酶抑制劑等新藥產品。

為了進一步夯實公司的研發能力，2001年Vertex以近6億美元的報價收購了來自加州圣地亞哥的新藥研發企業Aurora生物技術公司。與醫藥行業大多數的企業兼并所不同的是，Aurora并沒有任何已上市或待開發的產品，僅僅提供一系列的新藥研發技術和手段，其領先優勢包括實驗室分析，分子式篩選，細胞生物學功能測定等，由此它與Vertex的聯合打造了一個更為寬廣的生物醫藥研發平臺，進而產生更多的新藥候選產品、并為整個企業帶來更廣泛的知識產權積累，同時為Vertex的商業合作增添新的機遇。不僅如此，在Vertex首席執行官博格看來，Vertex與Aurora的聯合還能促進公司打造具有戰略高度的新化學基因組學研究平臺，通過這個平臺上能開發更多具有多重作用機制的針對多個靶點的化學藥物。在完成了對Aurora的收購之后，Vertex將Aurora原有的研發設施改造為公司位于加州圣地亞哥的重要研發中心。

不過，新藥研發依然還是一項頗具挑戰性的工作。從2002年開始，Vertex數個重點在研產品不幸夭折，公司股價應聲跌落。面對可能出現的危機，Vertex選擇了謹慎的收縮策略，小心翼翼地重新調整了研發策略和主要的研發項目并進行了必要的小幅度裁員。到了2005年， Vertex有效地調整了研發線，其重點主要涉及以艾滋病和丙肝為主的病毒治療、風濕免疫以及癌癥治療等幾個領域。隨后，Vertex開發的第二個產品Lexiva/Telzir獲準在歐美國家上市。Lexiva/Telzir是之前Vertex開發的抗艾滋病藥物Agenerased的下一代產品，繼續由Vertex的合作伙伴葛蘭素史克負責營銷。

在隨后的日子里，Vertex繼續擴大了它與其他制藥企業的合作，并在丙肝治療領域中獲得了突破。2006年，Vertex與美國強生集團達成協議，共同推動Vertex在研的丙肝藥物VX-950的后期研發工作和未來的商業化過程。為了在臨床上能更完善地提供丙肝治療的解決方案，2009年Vertex報價3.65億美元，以現金加股權的模式收購了加拿大Virochem公司，獲得了一批新的在研丙肝藥物，并開始嘗試采用類似艾滋病治療的雞尾酒模式抑制丙肝病毒在人體內的復制。2011年，VX-950成功獲得美國FDA批準，其商品名為Incivek，主要由強生集團下屬的楊森制藥負責市場營銷工作。

專注囊性纖維化

2001年，Vertex對Aurora的并購不僅擴大了Vertex的研發實力，同樣也為Vertex增添了新藥研發的新客戶。值得一提的是，除了輝瑞、羅氏、葛蘭素等傳統大型制藥企業之外，Aurora的客戶名單中還有一個非盈利性患者組織——囊性纖維化基金會（CFFT）。CFFT是一個服務于囊性纖維化病患的社會組織，通過其下屬的非盈利企業尋求合作伙伴，共同開發囊性纖維化的治療用藥。

囊性纖維化是一種相當罕見的遺傳性疾病，其癥狀通常表現為肺部病變，目前全球約有7萬名左右的患者，其中大約3萬名患者生活在北美。2000年，CFFT與Aurora簽訂協議，囊性纖維化基金會出資3000萬美元推動Aurora在5年時間內開發2～3個新分子藥物進入到臨床前或臨床研究之中，用于治療囊性纖維化。

Vertex收購了Aurora之后，這一獨特的患者組織和藥企之間的合作被進一步鞏固下來。2004年，CFFT決定擴大雙方的合作，通過追加2100萬美元投資的方式進一步支持Vertex的后續研發工作。2007年，由Vertex開發的第一個囊性纖維化治療用藥VX-770進入臨床研究。3年后，Vertex啟動了這個藥物在美國的上市申請。

公司創始人博格于2009年退休，卸下了公司首席執行官、總裁和董事長的職位，僅僅在公司董事會中保留了一個席位。通過20多年的奮斗，博格一手打造發展了一個具有非凡競爭力的新藥研發企業，在北美和英國建立了數個研發基地，員工數量發展到了上千人。不過，博格同樣意識到，隨著囊性纖維化治療用藥和其他更多新藥的研發成功，Vertex正在從創業之初的新藥研發機構向著一個真正意義的制藥企業轉型，此時重塑企業的管理層不失為明智之舉。

博格的接替者是原英國Shire公司首席執行官馬修·埃蒙斯，不過他在這個位置上只工作了3年的時間。雖然如此，埃蒙斯還是為Vertex的發展做出了關鍵性的貢獻。一方面，成功地建立了其市場營銷推廣團隊，為即將上市的新產品銷售打下了必要的經營基礎；另一方面，埃蒙斯成功推動鞏固了強生集團的合作，雙方共同研發的丙肝治療藥物Incivek于2011年上市并取得了顯著的銷售業績。2011年，年屆六旬的埃蒙斯宣布退休，陸續將公司首席執行官、總裁和董事長的職位移交給了其繼任者，公司董事會成員杰弗瑞·萊頓。作為Vertex新一代的掌門人，萊頓在接替公司一把手崗位之前已經在醫學研究、市場營銷、財務管理各方面擁有了豐富的行業經驗。

2012年是Vertex的重要一年：經歷了20多年的努力，Vertex開發的第一個自有藥物Kalydeco獲準在美國、加拿大和歐洲上市，用于治療因G551D基因缺陷所導致的囊性纖維化。雖然這個最初批準的適應證僅僅涉及1200名左右的患者，《福布斯》雜志還是高度評價了Kalydeco，稱之為2012年最重要的新藥。特別是Kalydeco在作用機制上是第一個直接針對患者基因缺陷的治療藥物，由此也可以認為是基因組學在新藥研發過程中的重大成果。

囊性纖維化在美國僅有3萬名患者。在Kalydeco上市之前，臨床醫生對囊性纖維化的治療幾乎束手無策。Vertex卻充分利用了這樣的超級罕見病尋找到了突破點，成功實現了從新藥研發機構向真正意義制藥企業的轉型。

更值得稱道的是，Kalydeco的研發并不是傳統意義的大型制藥企業與新藥研發機構之間的聯盟而得到成功。在囊性纖維化治療藥物的研發過程中，作為患者組織的CFFT扮演了至關重要的角色。毫無疑問，通過患者組織的積極參與，Kalydeco的早期研發和后期推廣也會獲得更多的來自患者層面的貴人相助。

不過質疑聲同樣刺耳。Kalydeco的年均費用達到了30萬美元，這個刺眼的價格在西方世界中還是引起了巨大的爭議，即便作為一種超級罕見病的治療藥物事實上并沒有立刻給醫保支付者帶來巨大的經濟壓力。然而，Kalydeco與高血壓糖尿病藥物類似，是一個需要長期服用的藥物，這讓一些醫生在醫學媒體上表達了他們的擔憂，特別是長期來看這樣的天價藥物會不會對美國的醫療體系造成損害？顯然，這個問題答案不會簡單。

新明星企業

2012年，Kalydeco在其上市的第一年內收獲了1.7億美元的銷售收入。隨著Kalydeco適應證的進一步擴大（針對更多的基因突變靶點，并擴大了年齡適用范圍），2014年，Kalydeco的銷售額井噴至4.6億美元。這樣的結果也展示了超級罕見病領域內的強勁市場需求。而且這一獨特市場的魅力，還包括基本上沒有競爭對手存在，產品價格高昂等。 Vertex也因此成為了新興制藥企業中的明星。

2015年，美國FDA批準了Vertex第二個囊性纖維化治療藥物Orkambi上市。這是一個在Kalydeco的基礎上開發的復方藥物，用于CFTR基因 F508del 純合突變的囊性纖維化治療。通過這個產品的上市，Vertex希望進一步加強自身產品對囊性纖維化的治療效果，并將自身產品擴大到更多的囊性纖維化患者治療之中。

隨著Vertex在囊性纖維化治療領域的日漸成功，Vertex進一步調整了相應的企業策略。2013年，Vertex將其丙肝藥物在美國市場之外的銷售權益出售給強生集團，意圖加大對囊性纖維化治療的專注。在此之前，Vertex也早已放棄了其早年研發的艾滋病藥物相關銷售收益。

為了讓更多的囊性纖維化患者能使用Vertex的治療用藥，Vertex正在通過擴大已有產品適應證以及開發更多新藥的方式來達成目標。為此，Vertex一直保持著它與CFFT合作關系，共同開發在研的囊性纖維化藥物VX-661，并嘗試進一步擴大Kalydeco的適用人群。

除了對囊性纖維化的專注，新藥研發以及合作新藥研發作為Vertex成立之初就開始運營的傳統業務仍在繼續。作為一項長遠戰略，Vertex希望通過發揮其20多年歷史所積累的新藥研發技術優勢，在其他領域內尋求更多的業務增長點，特別是在腫瘤、自身免疫疾病、神經系統疾病等疑難雜癥方面。相比較而言，Vertex從來不吝嗇于對新藥研發的投入。其2014年？2015年的財務數據顯示，這個一直專注于新藥研發能力提升企業的研發費用所占比例并不亞于它主要的同行和競爭對手，如Amgen，Gilead等。

從新藥研發的佼佼者轉型為專注于超級罕見病的制藥企業，Vertex在過去20多年內經歷了一系列的酸甜苦辣，并成功轉型為生物制藥界中的明星企業。不過，即便是Vertex這樣的研發先鋒，如何進一步實現新突破也并非易事，特別是在已有的成功基礎上如何進入到更多治療領域或是化解高昂藥品價格帶來的風險，等等。顯然，在取得了一系列成就和業績之后，Vertex決策者們仍需要奉獻更多的智慧來披荊斬棘，實現公司發展的長遠戰略目標。