新藥三定律

IMS預測2018年全球處方藥市場將達到1.3萬億美元，世界在越來越富裕的同時也在走向老年化，這兩個因素造就了新藥市場的驚人潛力。

但是，新藥研發卻經受著前所未有的挑戰，塔夫茨研究所給出的數據顯示，現在發現一個新藥的平均成本是驚人的26億美元。

這是一個迅速變化的世界，傳統的新藥模式越來越受到巨大挑戰。如果看不到未來的趨勢，恪守已經淘汰的新藥模式，對于新藥“三高一長”的特點來說，無疑是刻舟求劍，緣木求魚。所以，如何發現新藥，去分享1.3萬億美元市場成為所有藥廠面臨的關鍵問題。

三種新藥研發模式

總結起來，新藥研發大概有三種模式：首創新藥模式，也就是所謂的Firstin-class模式；快速跟蹤性新藥模式，獲得的是Me-too、Me-better、Best-in-class類的藥物；還有一種Me-only的模式，可以理解為針對臨床未滿足需求的一種獨有的新藥模式。

首創新藥模式對制藥企業而言要求高，多數的立項基于基礎科學的進步，該模式競爭力強，但是經驗不足實力不濟的企業容易被大藥廠 Me-too。大藥廠之所以爭先恐后做首創新藥，其根本原因在于首創新藥在市場的頂端優勢導致的馬太效應。但該模式不適合中國公司。

對于快速跟蹤性新藥模式而言，均是屬于針對首創新藥的跟蹤性新藥研究，Me-too、Me-better或者Me-worse其實并沒有區別，只是在首創新藥的夾縫中艱難尋求生存空間。Best-in-class 是可遇不可求的黑天鵝事件，只有首創新藥存在重大缺陷無法滿足臨床基本需求的時候，實力強的公司才有機會找到。

快速跟蹤性新藥模式對時效性要求非常強，和首創新藥上市相差3年內的Me-too/better有一定機會，但仍面臨首創新藥馬太效應的壓制；在首創新藥5年后上市的Me-too/better新藥基本上沒有機會，其銷售沒有達峰的時候就被首創新藥的仿制藥終結。中國公司Me-too/ better /worse新藥多數比首創新藥滯后10年以上。

與首創新藥相比，很多公司把臨床前以及臨床數據中有少許的優勢就認為是一種Me-better，事實上，這樣的Mebetter上市以后被淘汰的例子越來越多。當然，如果你真有能力看出首創藥物的漏洞，并能找到彌補這些漏洞的優化方式、評價手段和臨床開發辦法，敢于投入巨資擴大目標機理的臨床用途，那么Best-in-class無疑可以是很有效的研發策略。

當然，Me-too也可以是Best-inclass，誰也不能保證第一個就是最好的。但從研發的角度看，找到臨床效果比首創藥物更好的跟進藥物的難度遠超過絕大多數研發企業所能想象。如果首創藥物有明顯缺陷如半衰期短、劑量太大，原創公司肯定會有跟進藥物解決這些問題，而且原創公司最有條件解決這些問題，基本輪不到其他公司。

Me-only的模式是怎么樣的呢？Meonly是一種特殊的First-in-class，但是和First-in-class項目有質的不同。普通的First-in-class容易被Me-too，但是Meonly不會被Me-too。 Me-only選擇了一個沒有競爭的領域來滿足臨床未滿足的需求，該模式需要更多的立項調研工作來確定其Me-only的地位，雖然立項困難，但是由于沒有競爭，其后期的市場風險非常小。

實現Me-only有幾種途徑：一是藥物構效關系非常嚴格，“獨此一家，別無分店”。比如用于抑郁癥的鋰鹽，和它最接近的鈉鹽除了能讓你得高血壓外沒有其它治療效果，氯吡格雷、噁唑烷酮也屬該類；二是優化途徑不廣為人知。假如你有獨家的動物模型可以篩選活性化合物，那么競爭對手拿到你的首創藥物也不知如何繼續優化，富馬酸二甲酯、吡非尼酮、氯胺酮等很多藥物都可以算作這一類；第三個方式是機理未知。現在主流的模式是以靶點為中心，但這個模式有個很大的缺點，就是非常容易被競爭對手跟蹤和超越。比較成功的案例是“氯氮平”，大家只知道這個藥效果好但不知道為什么好。

百健艾迪的富馬酸二甲酯的分子較小，因為不知如何繼續優化，所以不容易被Me-too，后續很難有同類的競爭產品出現，算是一個Me-only項目。此產品之前在德國被批準用于抗銀屑病，多數藥物化學家不認為其可以成為藥物，但百健艾迪給予了這款非常小的分子新的生命。2013年，它作為美國多發性硬化癥的第三款口服藥物獲得批準。現在，富馬酸二甲酯的作用機制仍未明確，但它的有效性和安全性與其它此類口服或注射治療藥物相比更具競爭力，治療多發性硬化癥比復雜的生物大分子還有效。分析師預測這款藥2019年的銷售額會超過60億美元。

吡非尼酮也是一個Me-only項目。它是上個世紀70年代合成的小分子化合物，最初研究發現其具有一定的抗炎作用。1994年被美國索羅門·馬戈林申請了合成、抑制纖維化作用等相關專利并以Marnae公司的商標名稱Deskar作為試驗藥品注冊。

1995年吡非尼酮被發現可以改善博來霉素和環磷酰胺誘導的侖鼠和小鼠的肺纖維化。隨后越來越多的動物試驗結果證實了其對于肺、肝、腎等不同組織的纖維化有抑制作用。

2008年10月，吡非尼酮由鹽野義制藥申請，最先在日本獲批上市，成為第一個在全球獲得批準用于治療特發性肺纖維化的藥物。吡非尼酮的結構簡單，因為不知如何繼續優化，所以很難被Me-too。

中國新藥現狀

本土制藥企業做新藥起步較晚，有成績也有挑戰，但總體來說挑戰更多。中國創新藥現階段出現了以下需要改變的趨勢：

首先是低水平重復。盲目立項、替尼爆炸以及PD-1泛濫。同時和首創新藥的時差超過10年，多數中國企業的新藥即使被批準，上市前就存在同靶點仿制藥，其新藥的主要目的是為了獲得一個有知識產權的獨家產品，有可能成為一種昂貴的無效勞動。

其次是強行境外申報。很多中國新藥項目即使在中國都沒有機會，卻要通過FDA的管道申報。這是一種經驗不足的行為，只會花費更大的代價。通常情況下，FDA在批準同靶點第三個以后新藥的要求往往會更加高。

第三是缺失平臺。新藥的真正目的是滿足臨床未滿足需求，沒有認真打造獨有技術平臺深入研究，就不可能找到真正的新藥。只希望獲得一個有專利保護的所謂獨家新藥的模式不會被市場認可。

出現以上情況的原因是，對于國內的仿制藥來說，眾多藥廠的同質化競爭，利潤非常低，沒有找到如何正確做仿制藥的方法，所以鋌而走險，盲目選擇從事新藥這樣風險更大的模式。另外，科學和商業一直無法很好地融合。很多新藥公司的新藥團隊都是有研發背景的科學家，沒有任何的經營經驗，甚至沒有臨床經驗。同時，對新藥研發缺乏經驗也是原因之一。做新藥研發，但看不到Me-too的機會和風險所在，認為只要花上時間和費用，總可以找到Mebetter的新藥，殊不知時間才是新藥價值的最大因素。

新藥研發在中國還存在一種情況，是引進一個國外公司放棄的項目在中國開發。國外公司放棄某個項目并不僅僅因為公司策略調整，大藥廠積累了多年的新藥經驗，不太可能放棄有價值的項目。多數國外藥廠在中國的研發和銷售團隊已經非常強大，他們也非常重視中國市場的機會，好的項目不應該會交給中國公司來開發和銷售。即使遇到國外小公司的國際合作項目也未必沒有能力開發，因為后期的臨床開發是一件非常有挑戰性的事情。

很多企業寄希望于通過國際合作得到有價值的新藥，如果自身沒有相適應的基礎來支持后期開發，其可行性有待考量。

新藥立項的關鍵

研發立項是新藥研發過程的頭等大事，錯誤的立項會導致南轅北轍，造成沒有必要的浪費。新藥研發立項中有三個要素非常重要，首先是選擇適合的專注研究領域；其次是打造獨有的技術平臺；另外還需要有合格的新藥管理領導人。

選擇適合自身的領域并非易事，但是至少要做到避免進入沒有機會的領域。比如糖尿病、心腦血管、腫瘤、CNS等，不屬于中國公司的常規開發領域。在這些領域的中國公司，如果有足夠強大的市場銷售網絡，可以嘗試進行首仿以及破壞外圍專利的策略。也可以采取“做小池塘里面大魚”的策略，針對中國臨床需求的差異，來研究適合中國臨床需求的新藥。

新藥沒有現成的機會，需要深入的探索，只有形成獨有技術平臺，才有可能得到有競爭力的新藥。因為Me-too是一種成熟的簡單技術，如果只是通過藥物化學的手段修飾已有的結構這種新藥研發想法過于簡單。打造核心技術平臺的過程就是加固競爭屏障的過程，就類似護城河越寬，競爭力就越強，形成國際化新藥的機會就越多，這可以稱為“新藥的護城河原則”。

千軍易得，一將難求，很多海歸沒有經歷新藥研發的全過程，沒有決策的經驗，把新藥簡單化的做法是中國目前的普遍現象。新藥是一種商業科學，必須產生商業價值，新藥的過程才有意義。所以，新藥團隊的領導人必須有充足的商業競爭經驗，同時熟知新藥研究和開發過程中運作的各個環節，有效整合各種新藥資源，才可以勝任新藥團隊的領導工作。

最核心的是，新藥團隊的領導人有其獨到的新藥理念來發現未來新藥的價值。因為沒有一個固定的新藥模式可以復制，獲得一個有巨大市場價值的新藥沒有現成路徑可以遵循。

新藥三定律

從事多年藥物研發，我總結了新藥的三個定律，也許可以為新藥立項工作的開展提供一些思路。

新藥第一定律：任何同樣機理新藥無法與仿制藥競爭。快速跟蹤性新藥模式（Me-too、Me-better）其核心在于快，早于同靶點仿制藥5年以上上市或許是Me-too /better模式唯一的機會。如果上市5年內就出現了同靶點的仿制藥，市場銷售還沒有達峰就被仿制藥終結。

新藥第二定律： First-in-class與Me-too/better新藥競爭中總是勝出，首創新藥的馬太效應使其在競爭中占據優勢。首創新藥的馬太效應使其在競爭中占據優勢。同靶點眾多項目一旦出現First-in-class新藥，其他的項目就被Metoo ，被Me-too 的新藥只能夠在首創新藥的市場縫隙尋找機會，這是新藥第二定律。

新藥第三定律：新藥風險守恒定律。各種新藥模式的風險相似，前置的風險有利，風險每后置一步，其危害放大20倍。新藥風險守恒定律無法回避，越滯后的新藥風險，其危害度越大。First-in-class以及Me-only是風險前置的模式，而Me-too/better模式是一種風險后置的模式。Me-only這種風險前置的新藥模式或許更加適合目前的中國企業國際化競爭。

新藥研發不可以強求，越是早期發現問題，及時終止有問題的項目，后期的損失就越小。中國未來的醫保壓力越來越大，不會因為Me-too/better新藥的少許優勢，而給價格高出仿制藥10倍的Me-too/better新藥機會。所以Me-too/ better這種以市場的風險為代價換取研發安全的新藥研發模式，10年以后其風險就會充分體現出來了。