藥物研發的五大展望

上世紀90年代末，中國第一批CRO公司在中國建立，隨后，CRO蓬勃發展。CRO公司多為海歸建立，這一過程引入了國際上新藥的研發標準，培養了一大批藥物研發人員。中國國內的研發機構也快速與國際研發接軌，無論在人才和硬件上均獲得了空前的進步。在同一時期，中國的投資領域也蓬勃發展。大量的留學生回國創業或加入到中國藥企開展研發工作。人才、研發硬件和資金領域的長足發展綜合在一起，促進了藥物研發的快速增長。到今年上半年，約107個1.1類創新藥在臨床Ⅰ～Ⅲ期。約有70個1.1類新藥在申請IND。這些新藥的研發是十多年前研發思想的結晶，論述今天這些研發成果須穿越回 10年前，就像今天的研發思想及項目的成果要在10～15年后才會到達市場，所以現在要看到的是10年以后的市場。

有一部分新藥結構新穎，給人眼前一亮的感覺。當然，藥物最終是看療效，結構新穎不是目的。然而，新穎的結構也更有可能帶來突破，成為First-inclass或Me-better，比如西達苯胺，阿帕替尼等，期待這些藥物的生物學數據帶來亮點。

我們注意到，一大部分藥物的研發是相近結構的改構。藥物研發的最終目標是產生更好的藥物，結構改變的“大”或“小”是沒有關系的。比如治療胃酸的質子泵抑制劑和治療腫瘤的激酶抑制劑。

上述藥物結構的小變化的確帶來了生物性能的巨大變化，毫無疑問，患者將受益于這些新藥。同時，由于結構的類似性，有一大部分藥物和以前研發的藥物性能相似，我們稱為Me-too藥物。Me-too藥物的研發在全球很普遍。比如PDE5抑制劑。

雖然上面PDE5抑制劑，生物活性的改善是細微的，但促進了藥物價格的市場調節。通常，同一靶點可接受的Metoo約為5個。需要注意的是，如果專利過期以后，又研發了一個Me-too，從商業的意義來說就很有挑戰性了。綜合一下， Me-too在同一類藥物專利期內上市而且在前幾名為最好。

以下是筆者對藥物研發的展望：

一、在今后一段時期內，大部分的創新藥還是在已有的藥物或主要分子的改構，是在有限的資源內的最直接的研發方式。風險在于，會成為Me-too的可能性增加。Me-too要求盡快上市，其中，研發時間和政府審批時間都極為關鍵，若等類似藥物專利過期才獲得新藥證書，其商業上的挑戰就非常巨大。

二、全球藥物的評價標準在今天基本趨于一致，至少中國和美國、歐盟的評價標準基本一致。挑戰在于，不論企業在資金和人才方面是什么情況，研發成果的評價是同全球大藥企，如輝瑞、默克、GSK、諾華、JJ、賽諾菲等一樣的標準。輝瑞從2001年起，研發投入為80億美元。每年大約有3個新藥上市。藥物研發兩個最主要因素是人才和經費。研發費用的投入及人才的儲備同跨國公司相比較，大多數企業還有極大的差距。然而，最終研發產品的標準是一致的。我們面臨的挑戰非常大。

三、新藥研發的終極目標是給患者提供好的疾病治療手段，但藥物的研發又是一個科學商業過程。要達到商業上的回報，對中小企業來說，VC投資是資本的一個重要來源。目前，VC對于進入Ⅰ期的小分子藥物估價6000萬～8000萬元人民幣。也就是說，VC期望臨床前的研發費用在2000萬～4000萬元。概括來說，要獲得VC青睞，首先要達到國際標準，要有超過現有藥物的治療亮點；資本控制在2000萬～4000萬元之間；運行時間到臨床Ⅰ期在4年之內。給企業的挑戰不言而喻。

四、新藥研發，從最初的改構到研發新的結構和新靶點藥物，需要一個過程。其中VC投資思維的變化及藥物產業投入增加毫無疑問是必須的。因為新的結構和靶點需要大量的資本支持。同時，即使是跟進式研發，也需要做更多的生物學實驗，以發現藥物新的亮點。改變為創新而創新，為專利而專利的情況。比如DPP4抑制劑利拉利汀和西他列汀，在對HbA1c的改善上相似，但利拉利汀對LDL-C 水平有顯著的改善。

五、藥物發展的未來非常光明，現在正在一個轉型時期。First-in-class，Me-better藥物必然是新的趨勢。這一過程需要三個因素：VC投資的轉型及產業本身投入的增加、人才大量的積累以及研發硬件的升級。在沒有大量資本支持的情況下，就要對過去藥物文獻深入研究。2001～2014年，全球共上市250個新藥，如果我們對這些藥物的數據、藥效、藥動、毒性、臨床等都了如指掌，對一類藥的范圍和限制深刻理解，而不是“做著看”的思路，才會發現機會，成就新藥。藥物大數據的建立和應用，在中國現階段尤其具有現實意義。