勿以雜質論英雄

國內近些年之所以如此專注于雜質研究，并逐漸呈現“上天入地、走火入魔”之態勢，蓋因大部分同仁認為雜質與藥物不良反應息息相關，并習慣性地抱有“雜質越小、越少，臨床不良反應發生幾率就會越小、越少”的觀點，進而在進行雜質研發時陷入到“精益求精、追求完美”的學術思維窠臼中。殊不知，藥物不良反應與雜質無關。

關于該觀點，早在2002年9月12日由ICH頒布的《療效—M4E（R1） 人用藥品注冊的通用技術文檔：模塊2的臨床回顧和臨床概述與模塊5：臨床研究報告》中就已有明確闡述：“對看起來與藥物有關的較常見不良事件（例如，顯示出劑量—效應和/或藥物和安慰劑組發生率明顯差異的事件），對事件與相關因素的關系給予更多的關注通常比較有用，這些因素包括：劑量、單位劑量、給藥方案、療程、總劑量、人口統計學特征（例如年齡、性別、種族等）、聯合用藥、其他基礎特征（如腎功能狀態）、效能特性、藥物濃度等。

由此可見，藥物不良反應主要是與主成分的不合理使用和患者個人體質差異相關，與雜質根本無關。

口服固體制劑的給藥方式使得藥物在進入人體封閉血液循環系統過程中，具備了最為堅固的“消化道屏障”，所以這是一種最為安全的給藥方式。適量的雜質幾乎不會帶來任何安全性問題，臨床不良反應多為藥物自身引起，因為“是藥三分毒”，藥物是把“雙刃劍”，當用法用量不當、超出安全用藥濃度上限時，將對人體帶來傷害、產生不良反應（如治療窗狹窄藥物就常發生此情形）。

目前，我國此類藥物的主要問題是：部分仿制藥質量與原研藥存在較大差距，此差距是對于各種患者體內生物利用度的差距，而絕非雜質差距；而生物利用度又與體外溶出度密切相關。

CFDA自2008年起開展國家藥品評價性抽驗工作至今，已發現很多國產品體外多條溶出曲線與原研制劑具有顯著性差距，這也為臨床差距提供了有力佐證。

很多同仁認為，靜脈滴注給藥方式已無生物利用度問題，此時不良反應與雜質密切相關，故應著重關注，甚至“窮追不舍”。其實這種認知是完全偏頗的。

靜脈滴注的給藥方式使得藥物進入封閉的血液循環系統過程中人體沒有任何屏障，當外來物質一股腦兒地“侵入”時，人體必然出現應激反應，其中呈現出的不良反應強弱，和患者的身體機能與主成分自身毒性和用法用量息息相關，與雜質無關。

因此，此種給藥方式帶來的不良反應必然存在，這是客觀科學的。但即便是“小概率事件”，由于其發生率遠遠大于肌肉注射和口服給藥方式，世界衛生組織也依然為慎重起見和杜絕藥物濫用，早在多年前就已推出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥準繩。

然而，過去的十多年間，我國臨床用藥由于某些“主觀因素”，導致大量無序地使用靜脈滴注給藥方式，這就使得臨床不良反應發生率無限增高，最終使得“小概率事件”在某種程度上變成了“大概率事件”，并在2006～2007年間集中爆發了幾起影響惡劣的藥害事件，從而引起各方關注。

但令人遺憾的是，在探求這些不良反應根源時，部分藥學專家卻歸咎于雜質所為，故在2008年，本行業拉開了對雜質研究的序幕，科研立項、投入巨資，并購買大量高精尖設備，時至今日仍“樂此不疲”，甚至很多科研工作者已臻于“自我陶醉、專業妄想之境界”。

還有，2002～2006年注冊風暴的那幾年，很多異想天開的“五類改裝仿制藥”堂而皇之上市，更是“人有多大膽，地有多大產”的產物。

可喜的是，自2014年起，部分醫療衛生部門充分意識到該本質后，陸續出臺了一些強制性文件遏制此種給藥方式的濫用。這更說明靜脈注射劑的不良反應非雜質所為，而是這種給藥方式導致的必然。

對于如軟膏劑、滴眼劑等外用劑型，雜質對于臨床而言無足輕重，更是無需投入過多精力去研究。

既然雜質與藥物不良反應基本無關，還要控制與關注，是因力圖通過該指標來保證生產過程的可控性、批內/批間品質的均一性、輔證主成分在貨架期內的穩定性等為滿足藥物品質評價的需求而設定。同時，也為了最大限度地保障臨床用藥安全。

雜質是個“煙霧彈”

國內之所以對雜質研究如此“頂禮膜拜”，還與盲目迷信國外公開的文獻資料有關。由于制藥行業的利潤實在太過豐厚，所以千萬不要幼稚地認為老外們很坦率。相反，這些ICH國家的原研企業會千方百計地在仿制藥研發與申報的途中設置一些障礙或施放一些“煙霧彈”來迷惑我們。

第一枚煙霧彈就是雜質。秉承制劑質量標準僅關注降解雜質的原則，在前些年的國外藥典和進口質量標準中很多制劑品種均無有關物質檢查項，這是科學合理的。經研究，當“原料藥制成0天制劑”和“0天制劑在加速試驗6個月/長期試驗6個月/貨架期內”，這兩個環節中雜質都無變化（不是沒有，是無變化），便可在制劑的質量標準中無需制訂有關物質檢查項，從而實現這些發達國家早在多年前就開始提倡和踐行的“綠色檢驗”理念—為減少環境污染與試劑排放，檢驗工作應盡可能做到事半功倍、一針見血。

但近些年，這些標準中卻開始制訂并收載大量雜質，且有愈演愈烈之態勢，乍看起來甚是“高、大、上”，而本人認為這是在施放“煙霧彈”，目的是引仿制者誤入歧途。讓我們來看一二個較為極端案例：

某一普通口服片劑進口質量標準（規格1.0mg～0.125mg）中制訂了12個已知雜質，并采用了極為復雜的色譜系統進行準確計算測定，并制定了每一雜質限度。秉承上述原則，該藥物是不可能在效期內有12個降解雜質產生的。果然，經對數批貨架期內原研制劑樣品予以檢測，絕大部分雜質均是未檢出（報告限以下），僅有1～2個雜質含量在報告限以上，鑒定限以下，所以根本無需研究。可令人遺憾的是，國內眾多同仁將進口質量標準奉為“圭臬”，浪費大量金錢與資源去設法獲得那12個雜質，最終經研究，在仿制原料藥和仿制制劑中幾乎均是未檢出。本人拙見，由于主成分規格很小，且口服，每日最多3片，故雜質與殘留溶劑均無需研究，只需在申報材料中闡明：經推算，這些物質的每日最高攝入量均小于每日臨床安全攝入限度即可，從而做到專業的最高境界—“有所為有所不為”，這才是真正的“藝高人膽大”。

至于如何看待國外藥典原料藥項下羅列的眾多雜質，且毫無保留地給出了結構式，花錢還可購買來（價格甚是不菲），那更是仁者見仁，智者見智。此處筆者想提醒的是，目前，全世界絕大多數原料藥均已由發展中國家生產后出口至ICH國家，導致目前我國的合成能力極強。而發達國家僅是將這些已把雜質幾乎去除的原料藥，經過特殊的保密處理后（例如重結晶后制成目標晶型、粒度分布、顆粒形狀、比表面能等特性）制成制劑再銷往全世界。

第二枚煙霧彈是隱含關鍵的檢測項目或給出極為寬松的試驗參數。各劑型均有關鍵性評價指標，但這些指標在公開的貨架期質量標準中很少涉及，僅在嚴格保密的企業內控質量標準中才有。

對于口服固體制劑，最為核心的是溶出度試驗。本人曾接觸過上百個原研制劑多條溶出曲線測定工作，發現相當一部分國外藥典和進口質量標準中的試驗參數極為寬松，不具區分力（如15min都已80%以上或未采用關鍵的溶出介質）。蓋因溶出度試驗太重要，發達國家予以保密，唯有《日本溶出曲線數據庫》收載的實驗條件較具區分力。

這里需澄清一點，ICH國家中的日本自上世紀九十年代起就十分重視體外溶出度試驗，因日方很早就意識到生物等效性（BE）試驗由于僅采用年輕男性作為受試者有其局限性故BE試驗不是“金標準”，在無法采用各種人群試驗的前提下，只能通過對體外溶出度試驗的嚴格要求來促使仿制制劑內在品質無限趨近原研制劑。為此，日本在1997年出版的《仿制藥生物等效性試驗指導原則》中就已有了詳盡的溶出度試驗研究要求，并占據了一多半篇幅。同時，迄今為止日本官方已建立起700多個品種的原研制劑4條溶出曲線數據庫，并予以了全面的真實公開，且該項工作還在不斷進行中。

而歐美的公開資料中大多宣稱，體內生物利用度試驗才具有最終決定性，不太強調體外溶出度試驗。但通過解讀其公開文獻中的溶出度試驗參數，發現多數不具區分力，甚至干脆不公布的作法說明，這是一種韜光養晦、瞞天過海的表現。如按此種不具區分力的試驗條件去研制仿制制劑，則多半會出現“部分仿制藥對于部分患者屬于安全無效”的結果。不深諳溶出度評價，就不知努力的方向與差距所在，因溶出度試驗才是撬動制劑內在品質不斷提升的那根杠桿，只有會科學客觀地評價，才能做出與原研制劑內在品質無限趨近的高品質仿制藥來，這充分體現了“標準就是生產力”。

第三枚煙霧彈是潛在基因毒性雜質。這類事件確實發生過，但絕對是“極小概率”。我國擷取后營造出的學術氛圍就猶如發現了一大“寶藏”，提高至“報告限以上雜質就應考慮，甚至潛在雜質也要考慮”，而“一旦潛在，就無窮無盡了。”近三年，針對該類雜質開展了轟轟烈烈地研究，頗有當年“大煉鋼鐵”之態勢。現今很多研發單位購買來高尖端分析設備，讓發達國家的分析儀器制造商們發大財。做了大量工作后最終檢測樣品，結果幾近全是“未檢出”。

其實，只要觀測起始物、副產物、試劑、配位體、催化劑等物質是否具備文獻報道的“基因毒性雜質官能團”，并針對規模化生產的仿制原料藥三批樣品中檢出的鑒定限（0.10%）以上雜質是否具備這些結構式進行相應研究便是。

應對策略

首先，應理解這種行為是無可厚非的，是由本行業高投入、高利潤、高附加值、高端制造業的特殊性所決定的。作為發展中國家，在仿制過程中，獨立思考與冷靜分析，要具備公開的就不是高科技，看不到的才是高科技之辯證唯物觀。所以，針對這種情況，可以從以下角度進行應對 。

首先，針對進口質量標準，相關藥檢機構在進行復核時，應要求外企提供詳盡的檢測法驗證資料，即應著重審閱質量標準中的各試驗參數是如何建立的，關注其邏輯推導過程，這才是審核重點與核心。如未盡詳細，應要求對方持續提供。以溶出度試驗為例，為何申報中制訂了100rpm高轉速和該溶出介質？是否研究過50～75rpm的溶出行為以及其他介質的溶出情況后綜合考慮確定的？是否有故意放寬，讓自身產品永遠合格的嫌疑。又比如有關物質，為何訂入這些多雜質和限度制定依據，根據何在等等。

其次，針對公開的各國藥典與文獻資料，我們在擷取時要冷靜分析，切忌照搬照抄，盲目迷信。

總之，無論如何都應獲取至少三批原研制劑，深度剖析其關鍵質量特性參數后再來指引自我仿制藥的開發和制訂質量標準等事宜，這才是研發的根本出發點，也唯有如此才能做到“知己知彼，百戰不殆”。

以上闡述并非強調不研究雜質，而是希望眾人在進行仿制藥研制時能夠把握好研究的“度”，做到宏觀與微觀結合，理論與實踐齊飛。

具體來說，六類仿制藥研發時勿苛求完美。很多研發人員苛求完美地檢測出仿制品中可能存在的所有潛在雜質，最好一個不漏。在這種思潮的裹挾下開展研究就會陷入疑神疑鬼，患得患失的思維窠臼。因為一旦要研究潛在雜質就會陷入永無止境的狀態，甚至出現“沉溺其中，走火入魔”之怪狀。這種想法本身就已違背了科學，因為“完美就是偽科學”。

任何檢測法都不是萬能的，即便有漏檢雜質，只要含量在制劑界定限以下就不會給臨床帶來任何安全性問題。倘若較大，自會在穩定性考核（加速和長期）試驗中“主成分含量下降量與總雜質增加量間相輔相成性”上體現出來，此時再著手亦不遲，但這種情況很少出現。

同時，關于研究思路與著眼點，本人建議逆向分析與正向分析相結合，從逆向分析入手，即檢測規模化生產的三批仿制原料藥和仿制制劑終產品，獲得報告限以上雜質譜，隨后與正向分析結合（通常僅選取合成中間體和起始物料，因為這些雜質最易殘留于規模化生產的終產品中）。如兩方向雜質相對應，研究結束；如存在未對應雜質，可厘清、也可不厘清來源，只要這些雜質含量在原料藥鑒定限以下即無需深入。總之，研發切忌盡善盡美，面面俱到，切忌將技術做成藝術！

雜質譜研究思路是通過原研制劑雜質譜 → 仿制原料藥雜質譜 → 仿制制劑雜質譜路徑，測得原研制劑雜質譜來客觀合理地控制仿制制劑/仿制原料藥中雜質允許的程度。這里需強調的是，無需測定原研原料藥雜質譜，一來其與臨床無關，二來原研原料藥往往與仿制原料藥合成路徑殊途同歸，故以上邏輯樹中未列入。如此，國外藥典上的原料藥質量標準項下大量已知雜質也就無需全部獲得逐一研究，最多僅研究其中的主成分降解產生的雜質，因為這些降解雜質在仿制品中也往往存在。

著名詩人紀伯倫有一句名言“我們已走得太遠，以至于忘記了為什么而出發。”可以說，目前行業內的雜質研究就已陷入了這樣一種窘境。

制藥行業是一個多學科協同作戰的行業，它的產業鏈極其長：藥化合成→藥物分析→工業藥劑學→藥物分析→生物藥劑學→藥理/藥物代謝→對廣大患者的臨床有效性。部分合成與分析專業人員片面強調雜質，是未能充分理解整個產業鏈的系統性與邏輯性，如此就會造成“以偏概全，斷章取義”的專業思維，做了大量無用功去研究雜質，而結果對于臨床而言沒有任何意義。

可喜的是，官方的一些有識之士已意識到，并發出了振聾發聵的聲音。2013年5月，國家藥典委員會網站發布了“國家藥品標準工作研討會議紀要”，其中明確提出：藥品質量標準的關鍵在于臨床，標準的提高不是一味追求某個單一雜質控制。過去我們忽略了臨床藥學評價，今后要加強質量標準的提高與臨床用藥的有機結合。標準的制/修訂還應考慮社會和經濟因素，應科學合理，不宜過度追求高指標，科學的標準不一定都是高精尖的，還應當從藥物經濟學角度予以客觀考慮。

無獨有偶，歷經兩年多籌備，萬眾期待的美國FDA藥品審評與研究中心（CDER）屬下的藥品質量辦公室（OPQ）于2014年10月正式成立，華裔科學家余煊強博士任唯一副主任。他曾多次撰文指出，新部門成立后著重的是“方向上改變，即過去的質量標準是和數據連在一起，而不是和病人連在一起。今后，質量高不高，不是看標準高不高，而是看對病人的效果。”這些都提醒我們，對質量標準中指標限度的設定不能單純為了檢測和數據“理想、好看”，而應與臨床患者的廣泛有效性有機地結合起來。