規(guī)則里的薄漏透

近年來，生物技術(shù)藥占全球醫(yī)藥市場的比重正在逐步提高。根據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所的信息，生物技術(shù)藥從2006年的14%上升到2014年的23%，預(yù)期2020年全球暢銷的100強的藥物中生物技術(shù)藥將達到52%。全球醫(yī)藥市場正在上演由小分子向生物藥的“戲劇性”轉(zhuǎn)變。生物技術(shù)藥物多以病因為靶點，對多種嚴重及慢性疾病的治療顯示出卓越的臨床優(yōu)勢，隨著一批生物制品專利在未來5年內(nèi)密集到期，生物類似藥市場將迎來歷史機遇。

自今年年初國家藥品審批中心（以下簡稱“CDE”）正式啟動撰寫生物類似藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則以來，這一話題一直是業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點。2014年10月29日，CDE發(fā)布了《生物類似藥研究及評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》），面向社會各界公開征求意見，至此，終于揭開了中國生物類似藥指南的“神秘面紗”。

作為我國首個生物類似藥的指導(dǎo)原則，其里程碑式的重大意義無可否認，不僅為摸著石頭過河的相關(guān)企業(yè)指引方向，也為中國患者帶來新的希望，對引進更多的生物制品以及本土生物制品走向國際都非常有利。實際上，自起草之初，CDE 就通過調(diào)研、座談會、圓桌會、講習(xí)班等不同的途徑和渠道與學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界進行了不同程度的溝通和交流。因此，對業(yè)內(nèi)人士而言，《征求意見稿》的具體內(nèi)容并非意料之外。

目前，全球已有30多個國家和地區(qū)制定了生物類似藥研究評價的相關(guān)法律法規(guī)。而CDE從不認可生物類似藥的審評途徑，到接受世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際通用的評價理念，即通過與原研產(chǎn)品進行比對研究，得出“相似性”的結(jié)論而獲準上市，再到按照“相似性”的評價原則起草征求意見稿，終于結(jié)束了國內(nèi)一直以來沒有生物類似藥的審批途徑的現(xiàn)狀，使得中國的生物類似藥在某種程度上逐漸和國際接軌，也標志著我國生物制藥行業(yè)在政策與制度上的進步。

熟悉和關(guān)注生物類似藥的業(yè)內(nèi)人士不難發(fā)現(xiàn)，《征求意見稿》在起草的總體思路上遵循了WHO指南的基本框架。但WHO指南的起草是針對發(fā)展中國家用藥可及性的最低技術(shù)要求，因此《征求意見稿》遠遠低于歐美等發(fā)達國家的技術(shù)要求。如缺乏對“相似性”的明確定義和清晰的判定標準，可操作性不強。由于錯誤的理念，某些關(guān)鍵的原則制定不夠明確，甚至與全球通用的原則相悖。為了達到所謂“可獲得性”的目的，犧牲藥品質(zhì)量，使得產(chǎn)品的安全性和有效性大打折扣。此外，在執(zhí)行層面也顯示出獨特的中國式思維。這里，我們就嘗試解讀以下幾個方面的問題：

三個未闡明的原則

首先，《征求意見稿》的有些要求不是按照科學(xué)技術(shù)，而是為了達到政策目的，按照個別領(lǐng)導(dǎo)的個人主旨制定，違背科學(xué)和基本原則。比如，雖然對于研發(fā)過程中如何進口參照藥含糊其辭，但原文多出暗含中國可以接受其他國家批準的參照藥來研發(fā)生物類似物，對“不能通過商業(yè)途徑在國內(nèi)獲得的”參照品，可以“考慮其他合適的途徑”。實際上，無論任何情況，任何目的，都應(yīng)該采取合法的途徑獲得參照藥，這是任何法規(guī)及部門規(guī)章都應(yīng)遵循的準則，否則無法追溯和保證所使用參照藥的質(zhì)量，甚至真實性。

此外，用于臨床研究的參照藥必須是國家批準上市的產(chǎn)品，對用于本國患者的藥品，任何主權(quán)國家的審評機構(gòu)都需要對參照藥質(zhì)量、安全性和有效性全套數(shù)據(jù)進行審核和監(jiān)管。除非能夠得到原研廠商對數(shù)據(jù)的授權(quán)或部分授權(quán)，否則生物類似藥申請人將在自身及本國監(jiān)管機構(gòu)均對參照藥的完整質(zhì)量和原始研發(fā)數(shù)據(jù)“一無所知”的情況下，在臨床研究上使用參照藥，這就好比使用沒有經(jīng)過驗證的砝碼去校正天平，違背了基本的準則。作為生物類似藥的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不應(yīng)該在這一點上含糊其辭，左右躲閃。

其次， 雖然《征求意見稿》規(guī)定按生物類似藥批準的產(chǎn)品原則上不可作為參照藥，但并未明確指出參照藥應(yīng)該是基于完整數(shù)據(jù)獲準上市的原研創(chuàng)新性生物制品。我國有一些生物仿制藥是按照新藥批準上市，但是并沒有進行全套的有效安全性研究，是依賴原研藥的數(shù)據(jù)批準上市的（這也說明了目前生物藥分類混亂的現(xiàn)狀），這就為進一步研究埋下了隱患。

再次，《征求意見稿》并未闡明生物類似藥的研發(fā)實質(zhì)應(yīng)該是基于全面的藥學(xué)研究及藥學(xué)比對研究，得出相似性的結(jié)論，用以簡化非臨床和臨床研究。在判斷藥學(xué)和臨床前相似后，僅要求臨床藥理學(xué)對比研究，這種要求并不合理，由于藥學(xué)和非臨床研究對于預(yù)測免疫原性的局限性，需要至少增加免疫原性研究。而實際上，藥學(xué)對比中還是會有很多潛在的差異，且大分子藥物通常缺乏明確PD和療效的相關(guān)性的數(shù)據(jù)，通常情況下需要進行臨床安全性、有效性研究。而更有甚者，《征求意見稿》中對于不能證明相似可以進行后續(xù)的臨床比對研究就更不合理了，“相似性”是簡化生物類似藥后續(xù)研究的基礎(chǔ)，如果已經(jīng)證明藥學(xué)不相似，就需要評估是否適合繼續(xù)按照生物類似藥的方式進行研發(fā)，對不能證明藥學(xué)相似的產(chǎn)品進行臨床比對試驗研究將引發(fā)重大的安全性問題，也完全違背生物類似藥的研發(fā)原則。

生物類似藥的研究，就好比盲人摸象，如果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)沒有鼻子了，就要重新判斷這是不是頭大象，而不是想方設(shè)法證明這還是一頭大象。因此，必須在指導(dǎo)原則中清楚地說明如果生物類似藥和參照藥之間存在重大差別，就不適用于生物類似藥途徑，對于每個研究階段所提示的差異都應(yīng)當(dāng)證明其正當(dāng)性，且不會引起臨床意義的差異。

綜上所述，生物類似藥的研發(fā)和審評應(yīng)該基于生物制品和小分子藥物結(jié)構(gòu)和特性的差異，只有明確和掌握“相似性”的精髓和原理，才能在源頭上把控和指導(dǎo)研發(fā)的基本原則，對不同種類的技術(shù)問題起到指導(dǎo)性作用。

混淆相似性與可比性

《征求意見稿》在相似性評價上也出現(xiàn)一些概念的混淆。例如：在藥學(xué)研究和評價上“相似性”用于判斷候選藥和參照藥進行對比研究，而“可比性”則用于判斷生物制品自身研發(fā)和放大過程中確保變更的一致性，二者對產(chǎn)品及研發(fā)的知識儲備不同，原理也不相同。

而《征求意見稿》中多處提到生物類似藥的研發(fā)應(yīng)該采取與參照藥同樣的分析方法，甚至同樣的工藝步驟原理、先后順序及過程中控制。實際上，這些用于支持參照藥上市的分析方法和生產(chǎn)工藝原始數(shù)據(jù)均屬于原研廠商的機密商業(yè)信息，不可獲得，因此只能參考參照藥已經(jīng)公開的方法和技術(shù)。對于參照藥最初使用的分析方法，也許不能反映目前最新技術(shù)對藥物本身的認識水平，應(yīng)該按照ICH的要求選擇最靈敏和先進的方法進行研究。《征求意見稿》應(yīng)該在國家法律框架下進行描述和要求，確保《指導(dǎo)原則》本身的嚴肅性和合法性。

另外，《征求意見稿》提到候選藥的規(guī)格原則上應(yīng)與參照藥一致。對不一致的，應(yīng)有恰當(dāng)?shù)睦碛伞６鴮嶋H上，為了確保相似性的結(jié)論，應(yīng)該使發(fā)生重大變化的可能性減到最小，生物類似藥和參照藥應(yīng)該在劑型、規(guī)格和給藥途徑上保持一致。

在非臨床研究及評價中，也同樣有一些問題。動物試驗可檢測出藥學(xué)研究階段候選藥和參照藥之間的無法預(yù)測的差異，包括非活性成分、污染物和是否出現(xiàn)聚合物等差異。因此應(yīng)該在相關(guān)物種中開展非臨床獨毒理研究和免疫原性比對試驗研究。

需要指出的是，動物藥代動力學(xué)或藥效動力學(xué)研究結(jié)果的參考性有限，對于免疫原性研究，物種的差異難以跨越，因此，非臨床研究無法完全替代在人體中進行的相關(guān)研究。

在非臨床研究階段，《征求意見稿》同樣要求使用相同技術(shù)和方法來分析候選藥與參照藥的免疫原性，和藥學(xué)研究中的問題一樣，這些信息無法通過合理、合法的途徑獲得，應(yīng)當(dāng)使用最靈敏和先進的方法和技術(shù)檢測兩者之間潛在差異。

而到了臨床研究及評價上，《征求意見稿》要求首選臨床終點易判定的適應(yīng)癥進行有效性研究并不科學(xué)，選擇研究最敏感的人群和具有代表性的適應(yīng)癥才是對比研究首先要考慮的問題，以評價是否有臨床重大差異，同樣適用于PK、PD、有效性、安全性和免疫原性評估。如果最敏感人群不易界定，則可能需要在多個人群中進行臨床試驗研究。

以上原則同樣適應(yīng)于適應(yīng)癥外推，此外還要關(guān)注疾病狀態(tài)的病理生理學(xué)和藥物的作用機理，以及患者群的免疫活性狀況，具體問題具體分析。

另外，由于生物類似藥的結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)等與參照原研藥的潛在不同，引發(fā)患者不同的免疫原性反應(yīng)的可能性很高。而且這種免疫原性反應(yīng)是遲發(fā)的，往往在有限的上市前的臨床試驗中，可能無法捕捉到信號，需要上市后的進一步安全性研究。雖然草案中提到了關(guān)注免疫原性的安全性問題，但是沒有要求上市后的進一步承諾性研究。這也會帶來產(chǎn)品的安全性隱患。

替代使用的誤區(qū)

《征求意見稿》未涉及生物類似藥的命名以及臨床使用中的替代或轉(zhuǎn)換等相關(guān)內(nèi)容。而這些內(nèi)容恰恰是業(yè)界關(guān)注的焦點和分歧所在，對原研藥和生物相似藥之間的市場競爭會產(chǎn)生較大的影響。

實際上，國際上對命名也并沒有統(tǒng)一的做法。由于生物制劑自身復(fù)雜性的特點，分子結(jié)構(gòu)與參照藥不可能完全一樣，相似性研究不可能完全清楚地分析出某個產(chǎn)品在使用中所有可能發(fā)生的情況，以及不同生物類似藥之間的差異，包括免疫原性。因此，需要通過大量的上市后研究證實，保證對產(chǎn)品及其不良事件的追溯性，以便于進行有效的藥物安全性監(jiān)測。與不良反應(yīng)體系高度完善的國家和地區(qū)相比，目前我國藥品的處方管理和不良反應(yīng)監(jiān)測體系有局限性，如果采用相同的藥品通用名稱，很難區(qū)分不良事件是來源于生物類似藥還是其參照藥。

生物制品之間的相互替換可能會引發(fā)免疫原性后果。目前，國際上還未建立起藥物替換的科學(xué)標準，具體要求也不完全統(tǒng)一，有些國家要求必須由使用經(jīng)驗非常豐富的醫(yī)生來決定是否可以進行產(chǎn)品轉(zhuǎn)換使用，并且需要做具體的記錄，而歐盟等一些國家甚至不建議產(chǎn)品之間的轉(zhuǎn)換。我國的生物類似藥剛剛起步，尚沒有足夠的臨床經(jīng)驗，對于生物類似藥和參照藥之間，以及生物類似藥之間的相互替換必須謹慎。

《征求意見稿》簡單地要求生物類似藥的說明書內(nèi)容應(yīng)與參照藥相同，包括適應(yīng)癥、用法用量、安全性信息等。實際上，由于生物類似藥采用了和參照藥不同的宿主細胞和不完全一致的生產(chǎn)工藝，其結(jié)構(gòu)和特性都不可能完全相同，應(yīng)該在說明書中明確表明哪些信息來源于參照藥，以及如何正確參考參照藥的信息，以便醫(yī)生和患者充分了解這類生物制品的含義。對于生物類似藥和參照藥的研究數(shù)據(jù)和差異，以及如何指導(dǎo)患者用藥，也應(yīng)在說明書中做出清楚的解釋說明。

除了《征求意見稿》本身有待改進，目前的《藥品注冊管理辦法》也應(yīng)增加生物類似藥的申報和審批途徑，改變分類混亂的現(xiàn)狀，明確相關(guān)定義，才能真正確立中國生物類似藥研發(fā)的基本法規(guī)體系。

目前，《征求意見稿》尚在意見征求過程中，對于上述焦點及原則問題，最終將走向何方，尚無定論。但是，如果不能嚴格控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保證用藥安全以及協(xié)調(diào)國際標準，中國生物產(chǎn)業(yè)能否避免重復(fù)研發(fā)、申報的泥潭，最終推動中國的生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展，最終走向國際，還需拭目以待。