藥用輔料的升級難題

盡管2015版《藥典》在整體上提升了對藥用輔料質(zhì)量控制的要求，但納入《藥典》的輔料品種還遠遠不夠，在高端藥用輔料、注射用及生物制品等高風(fēng)險品種的藥用輔料標準制定上，尚難以滿足行業(yè)要求。

2015年6月10日，國家食藥監(jiān)總局（CFDA）發(fā)布2015年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱“2015版《藥典》”），并于2015年12月1日起正式實施。在2015版《藥典》中，藥用輔料的標準首次單獨編制成冊，與中藥、化藥、生物制品站在了同一水平線上。

其中，藥用輔料品種數(shù)量由2010版《藥典》的132種增加至270種，注射用輔料數(shù)量由2010版《藥典》的兩種增加至13種。一些既供應(yīng)普通藥用，又有供注射用的常用藥用輔料品種，明顯增加了等級規(guī)格，如氯化鈉、聚山梨酯80（吐溫80）、磷酸氫二鉀三水合物等原先沒有注射級，此次增加了注射級。

“2015版《藥典》為國內(nèi)眾多輔料和制劑企業(yè)提出了法律意義的最低標準要求，為他們提供了可用的標準選擇，將進一步規(guī)范國內(nèi)藥用輔料市場。”全國醫(yī)藥技術(shù)市場協(xié)會藥用輔料技術(shù)推廣委員會主任宋民憲認為，這是其最現(xiàn)實的意義。

據(jù)爾康制藥副總經(jīng)理王向峰介紹，隨著國家對藥用輔料的生產(chǎn)和使用的監(jiān)管力度的加大，大多數(shù)制劑企業(yè)都在規(guī)范使用藥用輔料，從合規(guī)的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)購進，特別是注射劑生產(chǎn)企業(yè)，對輔料的質(zhì)量風(fēng)險控制意識相較于幾年前都得到加強。對注射劑、眼用制劑等高風(fēng)險輔料，在適用性、安全性和穩(wěn)定性方面有著更高的要求。

但是，也有少數(shù)企業(yè)存在僥幸心理，特別是一些風(fēng)險較低的藥品生產(chǎn)企業(yè)，從節(jié)省成本角度出發(fā)，使用不符合藥用要求的輔料。雖然短期可能看不出影響，但長期可能影響藥品的療效，造成安全風(fēng)險。

在王向峰看來，2015版《藥典》的頒布實施對國內(nèi)輔料企業(yè)而言，是機遇也是挑戰(zhàn)。“對技術(shù)水平和生產(chǎn)質(zhì)量管理水平較高、研發(fā)能力較強、有實力的輔料生產(chǎn)企業(yè)帶來新的發(fā)展機遇，對規(guī)模小、水平低的企業(yè)則是一個嚴峻的挑戰(zhàn)。所以一定是強者愈強，弱者淘汰。”王向峰告訴《E藥經(jīng)理人》。

弱勢產(chǎn)業(yè)

國家藥典委員會秘書長張偉用“弱勢產(chǎn)業(yè)”來形容我國藥用輔料的發(fā)展現(xiàn)狀。我國藥用輔料起步較晚，也沒有受到制藥行業(yè)的足夠重視，不僅藥用輔料管理制度不完善，且大部分輔料沒有統(tǒng)一的國家標準，這導(dǎo)致我國藥用輔料行業(yè)處于較為混亂的尷尬局面。

據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前在我國輔料生產(chǎn)企業(yè)的組成中，大部分是化工廠和食品添加劑企業(yè)，具有藥品生產(chǎn)許可證的企業(yè)只占19%。

“市場上藥用輔料的生產(chǎn)有藥品批準文號、食品添加劑文號、輔料文號，標準更是五花八門，有企業(yè)標準、地方標準、藥典標準，甚至無明確標準。”某行業(yè)人士如此吐槽。據(jù)不完全統(tǒng)計，在我國制劑使用的約540余種藥用輔料中，有藥典標準、部頒標準、地方標準、USP和EP標準以及國家化工標準等。因此藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)魚龍混雜，有大量工業(yè)級和食品級輔料以低成本優(yōu)勢充斥著我國藥用輔料市場。

此外，藥品生產(chǎn)企業(yè)選用輔料的情況也較為復(fù)雜，沒有嚴格的規(guī)范。張偉坦言，國內(nèi)的藥用輔料生產(chǎn)水平參差不齊，自律的制劑生產(chǎn)企業(yè)會選擇國內(nèi)的優(yōu)質(zhì)藥用輔料或進口產(chǎn)品，而有些企業(yè)則會為降低成本挑選價格低、質(zhì)量差的輔料產(chǎn)品。

盡管2015版《藥典》在整體上提升了對藥用輔料質(zhì)量控制的要求，并擴大了先進、成熟技術(shù)的應(yīng)用，而且檢測手段也更加多樣，重點加強了對安全性和有效性的控制。但是在宋民憲看來，納入《藥典》的輔料品種還遠遠不夠。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，西方發(fā)達國家生產(chǎn)的符合歐洲《藥典》或美國《藥典》標準的藥用輔料現(xiàn)已超過1200種，我國制劑使用的藥用輔料約540余種，而中國2010年版《藥典》共收載132個藥用輔料，2015年版藥典增加至270種。

尤其在高端藥用輔料、注射用及生物制品等高風(fēng)險品種的藥用輔料標準制定上也難以滿足行業(yè)要求。

在2010年版《藥典》中，只有兩種注射用輔料。當時有不少制劑生產(chǎn)企業(yè)抱怨在市場上找不到注射級別的輔料。據(jù)某行業(yè)人士回憶，當時跟一些輔料廠家電話交流的時候，廠家的意識也很模糊，雖是藥用級別，但信誓旦旦地說可用于注射劑。更有些注射級的輔料出廠報告單和普通藥用級別的一樣，所謂注射級輔料標準則無從查起。

而宋民憲告訴《E藥經(jīng)理人》，注射用輔料品種幾年前就有，以卵磷脂為例，幾年前就有一些注射用的批文，但是僅僅是分散的一些批準文號，并沒有統(tǒng)一集中的標準，也未納入藥典，制劑企業(yè)在選擇輔料時就沒有標準可依。在2010年版《藥典》中，按照用途分類開始有了苗頭，如甘油和大豆油兩種藥用輔料開始出現(xiàn)“供注射用”的標簽。但對于廣大的注射用輔料的應(yīng)用只是杯水車薪，缺乏實際指導(dǎo)意義。

還有備受關(guān)注的吐溫80，這是一種普遍被應(yīng)用于中藥注射劑的增溶劑。如野菊花注射液、熱毒寧注射液、參附注射液、參麥注射液、柴胡注射液、復(fù)方當歸注射液、醒腦靜注射液等均采用吐溫80增溶。但是由于吐溫80一直沒有注射級別的藥典標準，一些不嚴謹?shù)钠髽I(yè)有時會采用口服標準的吐溫80來做注射劑的增溶劑，當臨床上長時間或超劑量使用時，就可能出現(xiàn)溶血等副作用。

那么所謂的注射用藥用輔料，具體要達到什么質(zhì)量水準？“僅僅是控制雜質(zhì)、內(nèi)毒和無菌，還是物理，化學(xué)，生物性質(zhì)都要控制，亦或是精制國內(nèi)外已使用的輔料？”

據(jù)了解，美國《藥典》按照輔料功能將藥用輔料分為數(shù)十個類別，既包括傳統(tǒng)藥用輔料，也包括現(xiàn)代制劑輔料，適應(yīng)了輔料向系列化、精細化發(fā)展的趨勢，方便制藥企業(yè)選用。

而在我國注射劑的生產(chǎn)中，常用藥用輔料近百種，而有注射用標準的藥用輔料數(shù)量則甚少，大多制劑生產(chǎn)企業(yè)必須精制普通藥用輔料以達到注射要求，但是有的藥用輔料難以精制，也有個別企業(yè)簡單過濾“糊弄了事”。“齊二藥”事件、增塑劑、鉻超標膠囊等多起藥源性事件都與藥用輔料的安全性密切相關(guān)。

因此，注射用輔料數(shù)量的增加成為2015版《藥典》的新亮點。常用注射用輔料包括吐溫80、丙二醇、蛋黃卵磷脂被納入，被業(yè)界認為是用心良苦，將有利于提升我國龐大的注射劑市場的整體安全性。但是《藥典》作為法律意義上的指導(dǎo)教科書，雖幾經(jīng)修訂，但是能夠納入的輔料種類仍然有限。

張偉早前表示，2015版《藥典》對所收納的輔料種類的篩選原則是基于臨床需要，比較成熟、經(jīng)過長期臨床使用，且其標準經(jīng)過了系統(tǒng)研究，確保安全有效和質(zhì)量可控的產(chǎn)品種類。宋民憲同樣表示，被收入《藥典》的一定是國內(nèi)的輔料企業(yè)已經(jīng)做得較為成熟，且有能力做好的輔料品種 。

如吐溫80通過國內(nèi)企業(yè)長期的摸索，發(fā)現(xiàn)注射用必須用其植物油酸來源的原料，并對不同產(chǎn)地、不同生產(chǎn)工藝造成的物理化學(xué)性能和純度存在的差異也有一定心得，才能納入《藥典》。實際上，在《藥典》的制定過程中，國內(nèi)輔料生產(chǎn)企業(yè)也是重要的參與者。如果沒有輔料生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品樣本，不考慮國內(nèi)輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)能力，標準就是空話。

據(jù)宋民憲了解，輔料生產(chǎn)企業(yè)南京威爾化工有限公司經(jīng)過幾年的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，必須從原料選定階段就開始進行規(guī)范，并保證完整工藝的先進性和合理性，才能保證藥用輔料的質(zhì)量和性能。此外，輔料生產(chǎn)企業(yè)爾康制藥在2015版《藥典》的制定過程中，也參與了50多種藥用輔料標準的制定。

“2015版《藥典》，對注射用輔料討論最多的就是安全性問題，且對標準的收載非常慎重和嚴謹。只有非常成熟的、安全性指標能有效控制和把握的才考慮收載。未成熟的，或可能有安全性問題的品種都未收載。”王向峰告訴《E藥經(jīng)理人》。

另一方面，宋民憲認為藥用輔料性能不穩(wěn)定仍然是行業(yè)較為突出的問題，“如淀粉的粘性，不同批次性能就可能不一樣，會導(dǎo)致制劑的配方、生產(chǎn)參數(shù)等必須做出相應(yīng)調(diào)整，這使得制劑生產(chǎn)企業(yè)很難適應(yīng)。”宋民憲說。

他建議，輔料生產(chǎn)企業(yè)與制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該在執(zhí)行標準、給藥途徑、用量、工藝、載何種藥物、制劑工藝、制劑適用對象等關(guān)鍵問題上加強溝通。

“現(xiàn)在兩方的溝通還遠遠不夠，制藥企業(yè)不告訴輔料企業(yè)自己要生產(chǎn)什么，有什么特別要求，生產(chǎn)過程中會有哪些具體變化，更多只是簡單的供應(yīng)商買賣關(guān)系。”宋民憲告訴《E藥經(jīng)理人》。

盡管目前這一現(xiàn)狀正在逐漸得到企業(yè)的重視，國內(nèi)已有部分藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)會根據(jù)制劑企業(yè)的需要，尤其是功能性方面的需要，提供個性化服務(wù)，以提高在行業(yè)的競爭力，但是距離成熟還有很長的路要走。

監(jiān)管收放

回溯2004年，國務(wù)院發(fā)布了《國務(wù)院對確需保留的行政審批項目設(shè)立行政許可的決定》，首次明確藥用輔料注冊為行政許可項目。但是單打獨斗的注冊審批制度并不能解決藥用輔料市場存在的諸多問題，難以肩負起藥用輔料全面質(zhì)量控制的重負。

中檢院包裝材料與藥用輔料檢定所所長孫會敏曾指出，現(xiàn)行輔料審批辦法淡化了制劑企業(yè)及輔料企業(yè)的責(zé)任，出了問題很難溯源和追究，技術(shù)問題卻要行政負責(zé)任。

2012年8月，CFDA下發(fā)的《關(guān)于印發(fā)加強藥用輔料監(jiān)督管理有關(guān)規(guī)定的通知》指出：藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量責(zé)任人，凡因違法違規(guī)使用藥用輔料引發(fā)的藥品質(zhì)量問題，藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)必須承擔(dān)主要責(zé)任。且對藥用輔料實行分類管理，注冊制和備案制并行。

從彼時開始，監(jiān)管部門對于藥用輔料的監(jiān)管思路開始發(fā)生變化，開始明確制藥企業(yè)要為輔料質(zhì)量負責(zé)。2015年8月18日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，其中包括實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評、審批等措施。

據(jù)王向峰介紹，關(guān)聯(lián)審評是借鑒發(fā)達國家的藥用輔料授權(quán)機制和審評制度。在美國，對于新藥用輔料，NDA報告中須包含可證明新藥用輔料安全性和功效的數(shù)據(jù)。而對于已使用的藥用輔料或符合美國《藥典》標準的輔料，美國FDA通常不再進行審評。

美國對輔料采用備案制，F(xiàn)DA并不對藥用輔料進行專門的審批，對于提交的藥物管理檔案（DMF）申請資料也僅作格式和內(nèi)容的最基本行政審查，審查合格即發(fā)給DMF序號，而其中的技術(shù)性內(nèi)容，僅在藥品的IND、NDA、ANDA和出口申請中提及時一并審查。雖然DMF申報并非強制性的，但獲得DMF序號的藥用輔料信息會公布在FDA的網(wǎng)站上，有助于產(chǎn)品的推廣，因此，大多數(shù)企業(yè)都主動進行了DMF的申請。

“目前藥用輔料正在由注冊制向備案制和關(guān)聯(lián)審評過渡，以后藥用輔料將不再單獨審批，而是作為藥品審評的一部分，以備案的形式，即輔料生產(chǎn)企業(yè)和藥品生產(chǎn)企業(yè)將各自的產(chǎn)品指標、質(zhì)量體系、使用情況等信息備案，到藥品審批時一并審評。”宋民憲認為，這意味著政府部門將放開藥用輔料的行政許可，以后制藥企業(yè)將為自己所使用的藥用輔料負責(zé)，這是國家藥品審評審批改革的趨勢。

對于CFDA監(jiān)管思路的最新變化，從輔料的注冊制走向備案制和關(guān)聯(lián)審評，張偉給出了“聰明”的評價。王向峰也認為，藥品與藥用輔料的關(guān)聯(lián)審評，可以有效地縮短審評時間，簡化審評流程，節(jié)約審評成本。同時有助于加強制劑和輔料企業(yè)的密切合作，針對性更強、質(zhì)量更可控、產(chǎn)品安全性更高。

業(yè)內(nèi)專家表示，取消藥用輔料的行政審批后，全程質(zhì)量控制的整體要求就需要在技術(shù)層面上建立起來，因此如何強制實施GMP，進一步約束企業(yè)行為，如何探索引入第三方技術(shù)審計，更好地為關(guān)聯(lián)審評服務(wù)，都將是新的挑戰(zhàn)。

據(jù)悉，CFDA目前正在組織制定“十三五”藥用輔料發(fā)展規(guī)劃，藥用輔料標準體系建設(shè)是其中的重要內(nèi)容。在“十三五”期間，我國將在藥用輔料的標準體系、技術(shù)法規(guī)、檢驗方法等方面進一步加大經(jīng)費投入，經(jīng)費投入預(yù)計將達到1億元左右。