延壽“重磅炸彈”

吉利德治療丙肝的抗病毒藥物Sovaldi頂住了嚴峻的定價壓力，雖然只是?？扑?，卻在2014年賣出了史無前例的100億美元。全球知名醫藥市場咨詢公司Evaluate Pharma預測Sovaldi以及它的聯合用藥產品Harvoni在2015年銷售將超過150億美元，屆時將輕松打破醫藥行業有史以來最暢銷藥立普妥的年銷售記錄。

目前，超過50個藥品的全球銷售額超過10億美元。根據湯森路透的預計，2015年將又新增加11個“重磅炸彈”產品，其中包括百時美施貴寶的免疫腫瘤藥物Opdivo和再生元、賽諾菲聯合研發的降膽固醇藥物Praluent。

但對于制藥公司而言，更大的挑戰在于面臨其他競品出現或者專利保護期結束等問題時，如何延長這些“重磅炸彈”的生命周期。輝瑞為替代立普妥所經歷的掙扎和努力就很好地展示出很多公司在進入“重磅炸彈”專利到期之后所面臨的巨大挑戰。輝瑞嘗試了多種策略來延長立普妥的專利期，包括把它和在研降膽固醇化合物阿托伐他汀聯合使用，但最終均告失敗。葛蘭素史克的舒利迭、賽諾菲的來得時等曾經風光無兩的重磅藥物現在也都面臨著同一困境。

延長“重磅炸彈”級產品的生命周期，要如何未雨綢繆？

把醫生和患者變成升級版的使用者

最常用的一個方法就是把醫生和患者變成公司下一代重磅產品的使用者。運用這一策略的經典案例就是阿斯利康成功讓醫生和患者平穩過渡到埃索美拉唑上來。該藥物是從奧美拉唑拆分而來的同類藥物。主要用于十二指腸潰瘍和卓艾綜合征，也可用于胃潰瘍和反流性食管炎的奧美拉唑銷售額已達60億美元。根據華爾街日報2002年的一份報道，阿斯利康早于7年前就已經為當時專利即將到期的奧美拉唑啟動了一項名為“鯊魚鰭”的項目。

該項目團隊為讓奧美拉唑的使用者全面接受埃索美拉唑設計了多種方案，其中就包括進行兩種藥物的頭對頭臨床試驗，用以展示埃索美拉唑在治療胃食管反流病時可以取得更好的治療效果；用法律和政策手段保護產品知識產權；開展主題鮮明的“用埃索美拉唑替換奧美拉唑”廣告活動，以及大規模的以提高患者認知為中心的市場推廣。雖然其中一些措施引起爭議，但阿斯利康成功戰勝其他品牌藥競爭對手，阻斷了仿制藥競爭，最終將埃索美拉唑打造成公司在相關領域又一個60億美元的“重磅炸彈”。

阿斯利康的經驗對于其他制藥巨頭顯然很有借鑒意義。賽諾菲希望使用該公司“重磅炸彈”產品來得時的糖尿病患者能夠轉用其開發的下一代糖尿病治療產品Toujeo。目前，賽諾菲已經完成了多項頭對頭臨床試驗，向醫生和患者展示Toujeo用藥時間更加靈活，藥效更加持續，以及更少的低血糖事件和體重增加事件等優勢。同時，賽諾菲發起了針對潛在生物仿制藥的法律訴訟，并且大力推廣該產品。為進一步控制來得時未來將要被競爭對手瓜分的市場份額，賽諾菲不斷增加新產品以擴充公司在糖尿病領域的產品群，例如其正在研發的LixiLan和新型GLP-1藥物Lyxumia，后者將與來得時聯合使用。此外，賽諾菲還通過收購MannKind公司獲得該公司可吸入胰島素Afrezza。

為了給轉移性乳腺癌治療藥物赫賽汀建立市場壁壘、提高醫生熟悉度，羅氏推出了兩款后續產品：Kadcyla和Perjeta。前者是結合赫賽汀中活性成分曲妥珠單抗和化療用藥DM1的抗體藥物，后者則是可與赫賽汀或者Kadcyla一同使用的聯合用藥。同一產品群中不同產品的聯合使用正是羅氏對抗生物仿制藥的關鍵性策略。所以羅氏在赫賽汀的生物仿制藥上市之前不遺余力地鼓勵腫瘤科醫生使用這兩款赫賽汀的后續產品。

培育產品群這一策略的典型當屬吉利德。在開發出治療HIV/艾滋病的重磅產品Atriplia之后，該公司又開發出新“重磅炸彈”產品Truvada，而后又推出Stribild，銷量也直逼10億美元，至此吉利德在這一領域成功建起產品群。從吉利德的丙肝產品群開發當中，不難看出其再次使用了這一策略。吉利德在推出丙肝治療藥物超級“重磅炸彈”Sovaldi后不久，便推出Sovaldi與NS5A抑制劑ledipasvir的二聯復方藥物Harvoni。在吉利德2015年季度報中，2014年10月獲批的Harvoni銷售額已接近36億美元，遠超過Sovaldi同期的9.6億美元。

但對于研發實力和運氣難與吉利德比肩的公司來說，把產品群中的新老產品進行排序，以確保重磅產品的使用率就顯得更加重要了。以新基為例，它將Revlimid作為公司治療多發性骨髓瘤產品群中的一線用藥，其次為Thalomid和Pomalyst。雖然Pomalyst剛剛上市，療效也更加搶眼，但是新基還是希望醫生在處方時能首選Revlimid，因為新基明白，Pomalyst很難再達到前者超10億美元的銷售額。

把一個產品做成一個產品群

作為全球藥品銷售冠軍的修美樂到目前為止一共被艾伯維開發出11個不同的適應證，其中包括風濕性關節炎、銀屑病和克羅恩病。修美樂美國商務總監曾說：“我們是唯一一個可以患者自我注射，且能用于骨科、皮膚科和內科的腫瘤壞死因子抑制劑?！闭绨SCEO所說，修美樂向業界展示了“把一個產品做成一個產品群”的可能性。雖然該產品已經上市11年之久，但其仍舊穩坐世界最暢銷藥物的寶座，預計2015年銷售額將超過130億美元。

因為補充或者替代修美樂的產品后繼無人，所以艾伯維不得不向風濕病以外的疾病領域轉移。通過并購Pharmacyclics，艾伯維獲得一款抗癌藥物依魯替尼。該產品是全球第一個Bruton酪氨酸激酶抑制劑。艾伯維公開表示，將在依魯替尼上繼續使用自己“把一個產品做成一個產品群”的策略。這款藥物在艾伯維收購之前就已經被FDA批準了4個適應證。

并購具備成為新一代重磅產品或者有望補充已有重磅產品的公司或其部分產品已經被很多制藥公司實踐。阿斯利康用于呼吸系統疾病的“重磅炸彈”產品信必可已上市多年，在面臨競爭對手不斷擴充呼吸系統用藥產品群的情況下，阿斯利康就選擇了并購。2013年，阿斯利康收購Pearl Therapeutics，獲得該公司在呼吸系統疾病領域的3款產品。而這些產品與信必可形成明顯的優勢互補，所以這一產品組合同樣被外界視為“重磅炸彈”。由于上述產品還需要幾年才能上市，所以阿斯利康又通過收購Almirall和阿特維斯已上市的相關產品，使得其在歐洲的業務得到迅速增長。此外，Almirall還有其他產品可與阿斯利康在研的新產品形成互補，為公司在呼吸系統疾病領域提供新的“重磅炸彈”產品。

幾乎所有的制藥公司都會通過訴訟手段來保護或者延長自己重磅產品的生命周期。在修美樂2016年專利到期之前，艾伯維一直在不遺余力地維護該產品數目超過兩百個的各項專利，并且成功從法院拿到禁止歐洲藥品管理局公開修美樂詳細臨床數據的禁令。跟艾伯維類似，新基也積極通過這一手段維護Revlimid的市場獨占權。該產品將于2019年專利到期。

還有一些公司會把上述策略同時使用，比如葛蘭素史克。舒利迭作為每年為其創造超過四分之一銷售額的重磅產品，在專利到期之后，仿制藥競爭明顯加劇，市場份額明顯下降。為此，葛蘭素史克開發出可每日使用一次的Breo和Relvar替代舒利迭。同時，為了讓新產品能夠盡量補償舒利迭到期之后給公司帶來的銷售額下降，葛蘭素史克開發出一款新型干粉吸入器Ellipta，并基于該設備開發出新一代具備“重磅炸彈”潛力的產品群。以Ellipta為設備平臺，葛蘭素史克在呼吸系統疾病領域開發出了范圍最廣泛的產品群，其中包括在美國第一個上市的LAMA/LABA藥物、全球第一款三合一聯合藥物，以及一款針對哮喘慢性阻塞性肺病重合這一適應證的全新藥物。

除此之外，葛蘭素史克還收購了Theravance的大部分股權，與這家公司一起聯合研發針對慢性阻塞性肺病的產品。同時，葛蘭素史克在歐洲利用訴訟手段挑戰山德士新上市的類似產品。并且針對新產品開發新適應證，很可能將擴增至心血管衰竭領域。