“精準醫療”中國誤差

2015年1月，美國總統奧巴馬在國情咨文演講中提出“精準醫療”計劃。國內對此的反應不謂不快，自去年國家衛計委通知高通量基因測序試點開始，已經發布了一系列相關的支持政策。企業布局也紛紛開展，據不完全統計，目前涉足“精準醫療”的上市公司便有26家。

今年，國家衛計委和科技部多次召開會議，論證、啟動“精準醫療”計劃。3月，第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位名單公布。7月，衛計委又印發《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》和《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》。每有醫療行業會議，幾乎都有專家、院士談論精準醫療。近日，央視的《朝聞天下》及《新聞直播間》節目也分別大篇幅地報道了這一熱門話題。

“在正確的時間，給正確的人，使用正確的藥物?！笔蔷珳梳t療的核心目標清晰。但在國內，如何定義精準醫療，從哪些方面入手，探討和爭議卻頗多。受限于醫療和保險體系，缺乏跨學科人才，基因測序結果難以推廣到臨床，基因測序指導藥物研發遙不可及，國內的精準醫療一開始就有了誤差。

測序入口

今年年初，在科技部召開的國家首次精準醫療戰略專家會議上，傳出政府將于2030年前在精準醫療領域投入600億元。盡管之后據知情人透露，這只是個“美麗的誤會”，國家相關部門并未確認計劃，但精準醫療的市場容量依然不容小覷。根據BBC Research的調查，2013年全球基因測序市場總值已達45億美元，復合年增長率超過20%，2018年將達到117億美元。

這塊大蛋糕引發了企業、醫院、研究機構的瓜分熱潮。

8月10日，廣生堂宣布擬與北京博奧醫學檢驗所合資設立醫學檢驗所，進行肝病基因檢測技術的開發。8月6日，泰格醫藥與凱杰（蘇州）轉化醫學研究有限公司簽署了合作協議，將開展腫瘤基因突變檢測，傳染性疾病的分析、預防以及血液癌癥的檢測等。8月2日，綠葉集團宣布收購新加坡基因測序公司Vela Diagnostics。

縱觀這些醫藥企業在精準醫療領域的布局，無論是并購還是合作，選擇的都是以基因測序服務、測序產品開發為主的企業。這是由于上游的基因測序儀領域依然被外資企業壟斷，在國內開展的相對成熟的基因測序領域就成為進軍精準醫療最快捷的入口。

而基因測序企業正在將業務進一步轉化延伸到臨床，著力開發醫院渠道，探索商業化路徑。華大基因、達安基因、迪安診斷的檢驗中心均進入腫瘤基因檢測試點名單。除了提供測序服務，很多基因測序企業同時也在研發針對腫瘤和遺傳病這兩個方向的測序產品。如百邁客既開發腫瘤測序產品，也有可檢測140多種單基因遺傳病的測序產品。未來組也在開發遺傳病方面的篩查產品。

實際上，開發測序產品可能成為未來基因測序企業的重要布局路徑。

目前各大醫療機構在精準醫療領域也有不少的行動。首批腫瘤測序試點單位中包括14家醫院，占比達到70%。北京協和醫院、四川大學華西醫院、北京大學第一醫院等大型三甲醫院正在籌建精準醫學研究中心。北大腫瘤醫院已經在醫院內部建立起了數據存儲、生物樣本采集以及生物信息學分析等團隊，并有多項精準醫療相關的臨床研究正在進行中。

“考慮到便利性以及醫院本身對數據的謹慎，醫院更愿意將測序工作留在院內。我們做過相關的統計，在院內開展和送到測序企業的樣本數的比例是9比1。”格諾思博生物公司董事會秘書崔詩楠表示。

“企業想要在醫院推廣測序產品，首先要保證足夠的樣本和臨床數據，以獲得醫生對產品質量的認可。進行充分的學術推廣同樣重要。”他還表示，目前腫瘤方面還沒有測序產品獲批，一旦有企業率先獲批，將帶動腫瘤測序行業洗牌。

與臨床的“代溝”

基因測序的結果能否得到精確地分析解讀，決定了其是否真正具有臨床指導意義，也是精準醫療能否落地的核心之一。

其中一個很重要的問題是誰來解讀數據？

百邁客醫學總監郭強表示，目前，國內很多企業開展的檢測雖然可以提供第三方科技服務，給出檢測的結果，但在數據解讀方面開展的并不好。測序產生的海量基因組數據本身很復雜，沒有統一標準進行分類和存儲，醫生很難查詢、共享，也無法進行有效解讀，不能轉換成簡潔的臨床指導，導致臨床應用受限。

在測序與臨床之間建構起連接顯得極為迫切，在不少專家看來，遺傳咨詢可能就是基因測序轉向臨床應用必不可少的橋梁。

遺傳咨詢指咨詢師根據咨詢者的家族病史、檢查結果等，對其治療、預防、復發風險等進行全面的評估，并幫助做出恰當的決策。美國、加拿大等國家已建立完善的遺傳咨詢體系，有專業的機構制定遺傳咨詢指南、培養和認證專業遺傳咨詢師，美國遺傳咨詢師認證組織目前已頒發3000多個遺傳咨詢師證書。

而國內這方面的發展依然比較落后。此前，我國沒有專門的機構進行遺傳咨詢師的認證、考核及遺傳咨詢資料整理工作，也沒有相關的政策和指導性文件，專業遺傳咨詢師缺乏，咨詢師的工作大部分由臨床醫生擔任。

2015年2月，在中國科學院院士賀林的推動下，我國成立了中國遺傳學會遺傳咨詢分會，開始對包括醫生、企業技術人員進行遺傳咨詢師的定期培訓，邁出了開拓性的一步。但遺傳咨詢如何應用于醫療實踐，還缺少合理的制度支持。

數據解讀另一個重要的支撐是數據庫。美國開展精準醫療的第一個目標就是“百萬人基因組計劃”，將構建包括100萬名志愿者的生物信息在內的數據庫。

國內不少企業也同樣在進行數據收集工作。近日，貝瑞和康與阿里云開展合作。百邁客成立了云平臺，把數據處理放到云端。華大基因早在2012年就對外宣稱，在開展“百萬人基因組計劃”。由于人口基數大，國內并不缺乏數據來源。

不過，深圳瑞奧康晨生物公司合伙人辜清泉表示，美國一些數據庫的構建不僅收集基因數據，還包括臨床、家族史等全面數據，更好助力于精準醫療。過去，國內一些樣本中心基于科研目的收集的數據，經常只關注部分信息，不夠系統。崔詩楠也表示，很多數據是靜態的，缺乏更全面和長久的跟蹤。另外，在數據庫的構建上，不少是企業自行完成，缺乏國家層面上的設計，可靠性、準確性能否保證并不可知。數據的可用性、價值打了折扣。

中國工程院院士、中國醫學科學院副院長詹啟敏就曾表示：“數據共享、生物樣本共享是我國精準醫學發展的瓶頸?！?/p>

下一個EGFR何處尋？

將精準醫療簡單等同于基因測序是國內常見的一種誤解?；驕y序是實現精準醫療的一個重要工具，并不僅限于進行疾病的篩查和診斷，也可以指導藥物的開發。但在國內有關精準醫療的各種熱議中，藥物研發卻是個尷尬的存在。

所謂的精準藥物研發，一般是指在藥物開發過程中，利用基因檢測技術，對人群進行靶點及相關位點的檢測，篩選生物標記物，從而進一步細分藥物作用的最適人群。

格諾思博CEO何偉在美國從事精準醫療相關工作多年，他告訴《E藥經理人》，“FDA審批藥物時，沒有基因組上用藥靶點數據，藥物研發無法繼續。CFDA對于基因組藥物靶點的要求也類似。只是相比之下，FDA同時要求開展基因組毒理學的研究，即考察不同基因分型下，藥物的毒理作用。這是較國內更先進的地方?！盕DA已批準在140余種藥物的藥品標簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標記物42個。

盡管要求上有相同之處，但國內在基因技術開發藥物方面卻并不盡如人意。很多藥企并不關注這方面的工作。

辜清泉在精準醫療領域工作多年，他提到，默克、羅氏、輝瑞、GSK等大型跨國藥企，已與國內外多家基因組研究中心合作多年，通過分析人群樣本的基因數據，尋找共同變異，再在藥物庫中篩針對相應靶點的藥物，以縮短藥物研發的時間。而國內藥企與基因測序公司開展合作剛剛開始，并以判斷藥效的居多。

何偉也觀察到，由于國內藥企還是以開發仿制藥為主，針對的都是歐美國家開發出來、國際上公認的靶標，藥物開發時所做的基因篩查工作是“別人怎么做就怎么做”，很難真正發揮作用。

挑戰還體現在臨床和科研環節以及跨學科的結合上。

基因測序助力創新藥物開發，最為經典的幾個例子，如羅氏的赫賽汀、特羅凱、輝瑞的克唑替尼，幾乎都是藥企在開發藥物時，自身或者通過外包、合作同時進行伴隨診斷產品的開發。近日，阿斯利康宣布在中國通過與檢測企業合作進一步拓展精準醫療業務。其目的也在將藥物研發與診斷結合。目前阿斯利康與羅氏診斷正在合作開發一種伴隨診斷試劑盒，用于支持阿斯利康的在研重磅新藥AZD9291。

這些例子生動地說明精準醫療的“落地”，必然是臨床、基因測序、蛋白質組學、免疫等各環節、各學科的有機結合。但在國內，測序企業開發診斷產品，藥企開發藥物，各干各的，并沒有很好地對接。只有少數企業開始嘗試連接。

如索元生物公司與跨國藥企合作，對其臨床失敗藥物進行生物標記物的篩選，準確定位適宜人群后，再繼續開發。索元的創始人羅文表示，這種模式需要對藥物和技術平臺均有深入的理解。他本人先學醫，后來又涉足基礎研究、藥物開發、基因組學，就是跨學科的一個力證。

何偉回國后，最深刻的感受是，國內開展精準醫療并不輸在技術上，真正缺乏的是既了解技術又了解臨床的人。“在臨床中有前瞻眼光的人很少，做技術的人對臨床又缺乏理解?！倍绹徊鎸W科結合做得更好，一個做市場的人，對技術對臨床都會有相當程度的了解。在他看來，這甚至是中美開展精準醫療最大的差距。

實際上，羅文表示，無論對于跨國還是本土藥企，開發新的能準確預測有效人群的生物標記物一直是精準藥物開發面臨的最大難題。

目前有伴隨診斷的藥品中，生物標記物的類型很多樣，有些是靶點的表達，有些是靶點突變的分型，還包括非藥物靶標的基因突變等。這也意味著，篩選生物標記物必須從多個維度、多種思路入手，對企業的認知程度是個考驗。現在新藥里只有大概不到1%有伴隨診斷。

以各種技術手段檢測已有的生物標記物如EGFR突變很容易，但誰能找到下一個EGFR？

生存土壤

美國精準醫療計劃的短期目標是對癌癥基因組的解讀，2016年，美國財政預算計劃撥付給美國國立衛生研究院（NIH）、FDA、美國國家醫療信息技術協調辦公室（ONC） 等機構共2.15億美元研究經費。

精準醫療計劃一個重要目的是控費。奧巴馬在發布會上曾表示“投入人類基因組計劃的每1美元的回報是140美元?！本珳梳t療通過精確定位用藥人群，減少使用無效藥物造成的浪費，經濟效益已被證實。2009年，美國腫瘤年會ASCO曾有數據顯示，k-ras野生基因型患者應用EGFR單抗使美國2008年節約了601億美元。

近年來，面對醫保支出的壓力，中國也面臨著控費的需求，這可能也是推動精準醫療的重要原因之一。但中國的精準醫療計劃具體怎么開展，還沒有一個清晰的路線圖。

郭強表示，頂層設計是關鍵，這牽涉到醫療體系結構調整。中國目前的醫療體系和環境并不是精準醫療理想的生存土壤。

美國醫療系統中，醫院、醫生、醫療設備、患者和保險公司這5部分彼此之間完全獨立，體系運作較為完善。其商業保險模式對于醫保控費的要求比較高。盡管國內也在探索醫保引入商業保險的模式，但總體而言，醫保體系還處于低水平廣覆蓋的模式，控費的意愿和效率難以與商業保險相比，無形中成為精準醫療實施的一重阻礙。

精準醫療方面的投入依然不足。

何偉表示，美國的國家創新資金在50～500萬美元不等，在國內，類似的企業最多能拿到30萬人民幣。2012年，美國發布《創新型治療藥物補貼法案》，規定產品進入評審通道即可獲得經費，他在美國工作的公司當時即獲得300萬美元。此前，對于這“看不懂”又需要長期投入才能見結果的領域，國內風險投資機構的積極性也一直不高。

另外，2000年6月，美國白宮發布了關于人類基因組測序的第一份草案。美國國家研究委員會在2011年即提出精準醫療的概念。美國在開展精準醫療相關工作方面，已經奮斗十幾年。在數據與臨床各方面的積淀是國內所欠缺的。

精準醫療本就是目標清晰，而實踐困難。即使在發達國家，也面臨著技術缺陷、檢測誤差、費用高昂等種種爭議。但隨著技術的高速發展，測序成本的不斷下降，精準醫療必將成為未來的發展趨勢。盡管國內精準醫療的發展與發達國家之間還有距離，模式還需不斷地摸索，但在這個領域的“鋪路”勢在必行。