誰為臨床自查埋單？

7月22日，根據國務院“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”要求，國家食藥監總局（CFDA）發布了“關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作”的117公告，并附以1622個藥物臨床試驗數據自查核查品種清單，提交截止時間是8月25日。

不難想象，在“史上最嚴藥物臨床試驗數據自查令”下達之后相關制藥企業的集體慌亂狀態。措手不及的不只是制藥企業，還有圍繞藥物臨床試驗的CRO、藥物臨床試驗機構等整個系統。

據了解，“自查令”公布后，不管是北京、上海等大城市的三甲醫院，還是二三線城市具備藥物臨床試驗資格的醫院，都專門召開內部會議，要求各科室嚴格執行醫院臨床試驗標準，防止出現問題。因這次聲勢浩大的自查令，相關負責人在這個夏天更加汗流浹背。

“在藥物臨床試驗中，最容易出現的問題就是數據造假。中國必須要有大的調整和舉措，才能遏制這種弄虛作假的風氣。對于這次自查令，我們舉雙手贊成?！睂Ｗ⑿滤幯邪l的卡南吉醫藥董事長兼總經理唐明說。

亂象起底

臨床試驗數據是各國藥監部門用于支持藥物審評上市的核心依據，而中國藥物臨床試驗的數據管理不規范，數據造假問題甚至早已不是秘密。藥物臨床數據不規范或造假的來源和動力是多層次的，可能出現在臨床試驗整個鏈條的任一環節。

中國目前具備臨床試驗資質的醫院有四百多家，大多是大型三甲醫院，而這些醫院和醫生往往是最忙的群體?！霸卺t療資源本身緊張的前提下，有臨床試驗執行資格的醫生由于沒有太多時間就難免出現在臨床試驗上偷工減料，數據隨便填寫等情況。”一位業內人士說。

而一位不愿意透露姓名的上海三甲醫院臨床醫生表示，國內一些醫院對于臨床試驗經費的管理也存在問題，有些醫院存在科研經費拖欠多年的情況，導致很多科研人員拿不到足夠的臨床試驗經費。基于這個原因，部分醫生在臨床試驗上的積極性不高。

而上海某藥企的臨床監察員（CRA）告訴《E藥經理人》，國內醫生個人的契約精神和自律精神不夠，GCP（藥品臨床試驗管理規范）意識也有待提高。常見的問題在于臨床醫生在前期做臨床試驗不夠認真，期限到了發現數據不夠，又沒有辦法彌補，就會編一些假的數據，但是一般會根據自己接待過的患者信息填寫，所以不容易被發現。

而國內臨床CRO機構眾多，質量和水平參差不齊，問題同樣層出不窮。

根據此次CFDA為企業自查信息提供的《生物等效性試驗自查報告表》要求，制藥企業和CRO公司都有CRA填寫欄目。而對于有藥企人員抱怨CRO機構的BE試驗沒有CRA的情況，國內某大型制藥企業的研發總監告訴《E藥經理人》：如果一個CRO機構同時負責很多項目，而該公司的CRA人員不夠用，就會出現臨床試驗過程中沒有CRA的狀況。還有些CRO機構為獲取更多合同費，故意為藥企造假。

據上述研發總監介紹，CRA工作對學歷和經驗積累要求比較高，但國內制藥企業擁有自己的CRA人員的并不多，而且很多CRA不夠專業。另外，該職業人員跳槽非常頻繁。

一般國外的CRA非常嚴格，醫生稍有不慎出現差錯就會被“貼條”，因此，很多CRA和醫生的關系不太好。而某內地醫院的一名醫生則透露，國內的CRA不夠專業，只是例行公事，更多是為了跟醫生搞好關系。

最為嚴重的是，高昂的臨床試驗成本使得有些制藥企業害怕失敗。相關資料顯示，一個抗腫瘤的三類藥物，要耗時至少三年，費用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗要8年左右，耗資在6000萬元左右。因此，一些企業為達到審評要求，在臨床試驗結束后便聯合CRO修改數據。

因此對于一些人抱怨自查時間太短之說，華領醫藥董事長陳力告訴《E藥經理人》：“企業對于自己的產品，哪些試驗做了，哪些沒做，都心知肚明。”言外之意，如果一切數據都是規范真實的，根本不需要投入太多的時間或人力成本，很快就可以完成。

能力擔憂

在陳力看來，這次對臨床數據進行核查已經是“遲到”的舉措。但擺在眼前的問題是，經過這次自查，報批數量會降低嗎？會改善評審積壓嗎？

據陳力回憶，2009年11月，在CFDA藥品審評中心主辦的中國藥物創新論壇上，CFDA副局長吳湞已經提出“改要優、仿要同、創要新”的九字方針。然而這些年的審評機制卻沒有實現這個目標，反而出現了很多企業低成本仿制，以低劣材料、低水平工藝紛紛去申報的混亂狀態。

數據顯示，2014年，藥品審評中心全年受理新注冊申請8874個，完成審評5219個，受理量和完成量比較相差了3655個。以仿制藥受理號來看，2012年積壓3623個，2013年積壓5319個，2014年積壓8115個，而近幾年的審結數量每年約700個。而CDE審評人員只有120人，壓力可想而知。

“三年解決審評審批積壓問題”是CFDA副局長吳湞在2015年年初的表態。之后，CFDA動作頻頻。2015年6月16日，新的國家食品藥品審核查驗中心主任到任。不久，CFDA開始提高審評費用，開展臨床數據自查工作。尤其在國務院要求CFDA“8月15日前需提交藥品審評審批整改方案”的3日之后，CFDA又發布“關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見”的公告。這是一套組合拳。據了解，已經有部分藥企主動撤回申請，其中不乏國內的知名藥企。

當然，如果從解決藥品審評審批積壓問題的角度出發，這無疑是一個好的開始。但是從規范臨床試驗，保證患者用上安全有效的藥品的使命上，業界仍有質疑。

公布的《藥物臨床試驗數據自查核查品種清單》有1622個受理號。具體到省局，僅江蘇省就有199個自查品種，從8月25日申報結束至9月8日省局上報，僅15天時間，江蘇省藥監部門能否短時間內承擔這項監督自查結果的責任，很多人并不看好。

“在全球領域，歐盟和美國的監管機構也不可能全面核查。只有不間斷的抽查才能震懾企業，因為企業不知道，高懸的監管之劍哪天會落在自己頭上。”原西安楊森高級總監李衛平說。

盡管8月12日，在CFDA召集的“藥物臨床試驗數據自查核查工作會議”上，總局已經表明，此次藥物臨床試驗機構采取抽查的原則，重點是真實性和完整性，多中心臨床試驗抽查2～3家，必要時候可以擴大抽查數量。

但是在當前CFDA發布的“藥物臨床試驗管理規范（GCP）”中，對數據處理的要求僅停留在文字描述層面，具有較大的解釋空間，地方藥監機構還有著較大的自主操作空間。有關部門能否保持公平公正，以及是否有足夠的監管能力仍然是大家關注的問題。

畢竟，如果一些輕微不規范的企業被重罰，而一些嚴重造假的公司卻沒有得到相應的懲罰，就會有失公允。也有觀點認為，少數規模小、基礎差的申辦者和CRO公司，由于本身水平有限，且政府公關能力差，或在這次自查中兇多吉少。

其次，在1622個受理號中，有相當一部分是在2008年前提交審批申請的，甚至有追溯到2002年的受理號。據相關報道，賽諾菲公司的甲型肝炎病毒滅活疫苗、馬抗狂犬病免疫球蛋白，歷經13年尚未批準生產，如今迎來數據自查。拿今天的標準來衡量多年前的臨床項目，是否合理現在尚無結論。

此外，盡管8月12日CFDA審核查驗中心一處處長李見明放出狠話“集中全國最好的人力”、“不要擔心總局沒能力，這次是要錢有錢，要人有人”。但仍有業界人士對政府監管機構的臨床數據核查能力有所擔憂。

“對于臨床數據的分析，幾百萬的單獨數據點，在統計數據里造假基本上查不出來，CFDA是否有能力進行重新的統計學運算還未可知。如果沒有這樣的能力，總會有投機取巧者像變戲法一樣地繼續造假?！崩钚l平說。

借用另一位行業資深人士的話：雖然當前CFDA的行動使得相關方“緊張”了一陣子，但是如果檢查力度不夠，發現問題不徹底，懲罰力度也不夠，有些“老油條”在風聲過后依舊會我行我素。

因此，在他看來，此次CFDA對臨床數據進行核查之后，行業在臨床數據質量方面的意識將得到提升，但是從有意識到改變現狀，還有很長的一段路要走。

“坦白從寬”的悖論

根據CFDA的自查要求，明知不符合標準的，自己撤出；認為自己是沒有問題的，自動提交材料，但是對于提交材料的部分，如果被查到不合規，則要接受懲罰，甚至進入黑名單，儼然是“坦白從寬、抗拒從嚴”。

“對與錯，是否違反法律法規都需要講究證據。因為理論上，任何人都有保護自己，避險免責的天然意識。如果企業自動撤回的不懲罰，而政府查到的才懲罰，本身是不合理的，因為兩者對于社會造成的潛在危害是一樣的?！崩钚l平說。

此外，這次自查之后，企業自動撤回的政府還查嗎？政府相信企業的自查結果嗎？在李衛平看來，從解決臨床數據不規范和造假問題的意圖來看，讓企業自查這一招作用有限，且對于坦白的部分如果不報不查，則有違公平。

另外，在劣幣驅良幣的環境下，醫院、CRO以及藥企都有些有意無意的質量問題，只讓藥企自查，如何清理醫院和CRO公司的問題？而且各方責任和處罰界定都不清晰。

“如果不加強自身能力建設，靠企業的自我覺悟只能是杯水車薪?！崩钚l平說。他的建議是，對于監管機構，正確的做法是通過線索發現違規違法，而核心是加強自身的監管能力建設。當前中國的GCP標準與歐美標準相差并不大，甚至在一些方面更加嚴格。雖然中國各省都有臨床監管人員，但是專業能力還需提升，能否嚴格執行也尚存疑問。

其次，可引入歐美較為成熟的如舉報制度、有因核查、飛行檢查以及風險檢查等機制。

以美國為例，不管是對臨床數據還是藥品生產質量，會拿出罰金的10%獎勵給舉報人，這使舉報人有足夠動力對公司出現的問題進行監督。

而通過不同的檢查核查方式，以“拔出蘿卜帶出泥”的方式對臨床試驗相關機構的行為更能起到震懾效果。如有因檢查中，如果發現療效不足或不良反應，就會針對出問題企業進行檢查；飛行檢查的隨機性會讓“不規矩”的企業無所遁形；而風險核查中，如果查出問題，會就追溯檢查過去幾年的數據。

CFDA在7月27日的電視電話會議上已經透露，大量飛行檢查即將開展。檢查人員將有所擴編，涉及專家領域包括臨床研究、生物等效性試驗、數據統計分析、臨床試驗項目稽查等。

至于懲罰機制，更多人關注的是黑名單制度。2013年，美國食藥監局（FDA）發現百時美施貴寶和輝瑞聯合研發的新藥阿哌沙班的臨床原始數據被中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監察員更改后，該審查被FDA延時3個月。據《藥品注冊管理辦法》以及117號公告內容，對核查中發現臨床試驗數據真實性存在問題的相關申請人，3年內不受理其申請。藥物臨床試驗機構存在弄虛作假的，吊銷藥物臨床試驗機構的資格；對臨床試驗中存在違規行為的人員通報相關部門依法查處。將弄虛作假的申請人、臨床試驗機構、合同研究組織以及相關責任人等列入黑名單。

在此次自查報告模板里，CFDA將品種、企業、CRO、CRA以及項目負責人等進行了全面摸底，這些資料信息將成為日后建立黑名單提供信息支撐。如果這次嚴格執行，藥物研發方面的第一份黑名單即將出爐。

不管是檢查還是懲罰，更重要的是其持續性?！叭绻鸆FDA每年定下指標，吊銷幾個醫院、幾個科室的GCP資質，殺雞儆猴，達到的效果肯定不一樣”，一些行業人士如是說。

8月12日，在CFDA召集的藥物臨床試驗數據自查核查工作會議上，核查工作第四條要求“探索建立自查—抽查—曝光的藥物臨床試驗數據核查的長效機制，達到凈化藥物臨床研究整體環境的目的”，這表明監管部門正在嘗試建立長效核查機制。