上市許可持有人制度：時不我待

能否將上市許可持有人（MAH）制度在此次《藥品管理法》的修訂中加以體現(xiàn)是業(yè)界的關(guān)注焦點之一。國家藥典委員會秘書長張偉用“時不我待”來形容業(yè)界對這一制度的急迫性。

五味雜陳的探索過程

蘇州生物納米園總經(jīng)理劉毓文代表創(chuàng)新藥企，講述了她的焦慮。蘇州生物納米園共有94家以藥品研發(fā)為主的企業(yè)，其中大分子和小分子幾乎各半，這些企業(yè)遇到的一個最現(xiàn)實的問題“融資了56億元，獲得30多個臨床批件，下一步若是產(chǎn)品上市就需要再融資建廠，又是一個重復產(chǎn)能的建設(shè)，不然只能賣掉產(chǎn)品。”

大多數(shù)制藥企業(yè)遇到的問題同樣如此，在批文流轉(zhuǎn)眾多障礙的當下，企業(yè)想要擴充產(chǎn)品線，只有兩條路，要么為了一個產(chǎn)品而買下整個企業(yè)，要么自我申報。而自我申報這條路，又為本來工作已經(jīng)分外繁重的CDE增加了工作量。

“2001年起實施的把上市許可與生產(chǎn)許可合一的‘捆綁式’管理體制越來越暴露出其制度局限性，概括而言，‘捆綁式’管理體制存在的主要問題包括：藥品研發(fā)動力不足、行業(yè)資源配置效率低下、相關(guān)主體權(quán)責不清、政府行政資源浪費等。”北京中醫(yī)藥大學法律系教師、北京大成律師事務(wù)所律師鄧勇表示。

而借著此次修法的契機，引入MAH制度，看似是一個能夠解決以上問題的切入點，一方面鼓勵創(chuàng)新，一方面平衡資源配置。

所謂MAH制度，其核心的要素有四點，首先是允許MAH申請人和申請持有人變更；第二是上市許可與生產(chǎn)許可分離；第三是MAH申請持有人承擔藥品上市前后的安全性、有效性保證義務(wù)；第四是藥品生產(chǎn)企業(yè)、銷售企業(yè)或者MAH承擔藥品生產(chǎn)、銷售、召回、撤市等質(zhì)量保證和產(chǎn)品流通追溯和控制義務(wù)。

其實關(guān)于MAH制度的討論進行到現(xiàn)在，藥監(jiān)部門、學界、業(yè)界對它的爭議已經(jīng)不是要不要建立中國的MAH制度，而是該如何將這個制度，在中國現(xiàn)階段醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展狀態(tài)下落地。而且探索已經(jīng)開展，目前CFDA正在蘇州生物納米園就創(chuàng)新藥的上市許可持有人制度進行試點方案的嘗試。

“五味雜陳”這是自2009年就開始對此制度進行研究的中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院院長邵蓉形容自己6年來，在經(jīng)歷了MAH制度從被監(jiān)管部門質(zhì)疑到現(xiàn)在被認可后的感受?！翱上驳氖?，從去年到現(xiàn)在，行政管理部門以及社會各界在提到MAH制度的時候，都認為應該建，焦點是該如何建。”

硬件基礎(chǔ)已經(jīng)具備?！皟纱蜧MP認證，使得中國已經(jīng)具備了實施MAH制度的基礎(chǔ)條件?！?/p>

剩下的問題是MAH制度的體系該如何設(shè)計。事實上建立中國的MAH制度概括的來說就是要回答三個問題：上市許可持有人應該是一個什么樣的“人”？當上市許可和生產(chǎn)許可不再捆綁后，委托加工是否能夠保障藥品的質(zhì)量？當出現(xiàn)藥品質(zhì)量問題或者藥害事件時，追責機制該如何配套？

MAH是一個機制

上市許可持有人主體范圍的確立意義重大。這是MAH制度在中國落地必須要想清楚的首要問題，因為中國近4000家制藥企業(yè)并不都具備成為MAH的資格。

那么“推行MAH制度，除了生產(chǎn)企業(yè)外，其他人，比如醫(yī)藥商業(yè)公司、科研院所乃至個人等，可不可以申請成為上市許可持有人？”一個被普遍提及的觀點是“應該為MAH設(shè)立準入的門檻，但是這個準入的門檻應該用財產(chǎn)來衡量還是用制度去保障，這是在修法時需要考慮的問題?！鄙廴乇硎?。

之所設(shè)立準入門檻，其實就是一個很樸素的觀念“若是出現(xiàn)質(zhì)量問題，企業(yè)有經(jīng)濟能力和沒有經(jīng)濟能力，其承擔責任風險的程度不一樣。”

為此，有專家列舉了幾個可以成為MAH門檻的指標，比如“有生產(chǎn)能力且GMP通過中國藥監(jiān)部門認證也符合國際標準，已經(jīng)成立一段時間且有產(chǎn)品在市場上銷售，還有企業(yè)的誠信與聲譽是得到一定驗證的等等”，符合這些條件的可以作為MAH制度先行先試的企業(yè)。

事實上門檻之外，更重要的是與MAH制度相匹配的后續(xù)管理體系，“業(yè)界在討論MAH制度的時候更多看到的是前面藥品上市許可與生產(chǎn)許可分開后，對業(yè)界帶來的利好，很容易忽略后續(xù)應該具備的機制對此項制度執(zhí)行效果的影響。”一位業(yè)內(nèi)專家表示，“如果只是前段對MAH制度放開了，而后邊的機制不變，那其中就會有問題?！?/p>

比如不良反應監(jiān)測機制?！霸诿绹?，不良反應報告90%都是由企業(yè)負責收集并報告給藥監(jiān)部門，而中國只有20%左右的不良反應報告來自企業(yè)。若是后續(xù)的藥物警戒體系的建設(shè)跟不上MAH制度中所規(guī)定的上市許可持有人對產(chǎn)品的全生命周期的質(zhì)量安全負責的設(shè)計，那么肯定會出現(xiàn)一放開就會亂的結(jié)果?！?/p>

沈陽藥科大學工商管理學院教授楊悅在研究歐美國家的上市許可制度時發(fā)現(xiàn)，歐美國家并沒有對上市許可持有人設(shè)置入門條件，“我們習慣了設(shè)置條件，而歐美是靠機制來約束的?！?/p>

對于此機制中應該有的內(nèi)容，楊悅進行了梳理，比如“在《藥品管理法》中設(shè)定上市許可持有人對產(chǎn)品全生命周期的安全性、有效性負責，比如要求其質(zhì)量標準要及時提高、標識里的警示性信息要及時補正，不良反應監(jiān)測要及時進行，風險效益不平衡的時候要進行風險控制，以及場地變更的時候要跟原來的標準設(shè)計保持一致等?！?/p>

當然，在設(shè)定這些約束條款的同時，還應該設(shè)計出鼓勵機制，讓企業(yè)能夠自覺執(zhí)行。因為MAH制度說到底其最核心理念就是質(zhì)量源于設(shè)計?！吧鲜性S可持有人對藥品的安全性、有效性是最熟悉、最了解的，而企業(yè)作為獲利主體，應該對藥品的安全性、有效性承擔相應的責任和義務(wù)。”

諾和諾德質(zhì)量合規(guī)部副總裁張慶認為“如果有這么一個機制，拋開你用什么樣的名字，只要產(chǎn)品生命周期的不同階段：臨床試驗、上市許可和上市后的監(jiān)管等各種程序做到規(guī)范，其最終的效果就能達到。”

“這就是要建立一種機制。讓不具備成為上市許可持有人條件的企業(yè)或者其他組織，不能也不敢申請，如果制度設(shè)計最終達到這樣一個效果，這個制度就是可行的?！睏钴S表示。