創新中藥 越來越少

2014年制藥工業百強排名第61位的神威藥業集團（以下簡稱“神威”）在2005～2009年的4年間共有4個中藥新藥獲批生產。但2010年至今，卻再沒有中藥新藥獲批。同樣地，5年前，百強排名第26位的天士力集團（以下簡稱“天士力”）獲批的中藥新藥共有7個，但這5年一共只拿到兩個新藥證書。如今，中藥企業拿到一張新藥證書的概率是百分之一，和北京小汽車搖號的中簽概率差不多。

近年來，中藥新藥從申報數量，到獲批臨床，獲批生產的數量都呈逐年下降的趨勢。國家食藥監總局（CFDA）公布的年度藥品注冊評審報告中顯示，2010年，中藥新藥申報數量為673個，而到了2014年，這個數字已經下降到521個。而2012～2014年，獲生產批件的中藥新藥數量分別是37、27、24，占當年所有新藥獲批數量的6%、6.5%、4.7%，呈現逐年下降趨勢。而更讓業內人士擔憂的是，獲批的中藥新藥創新程度不高。2014年，獲批中藥新藥中沒有1～4類新藥品種，5類只有1個，6類新藥10個，8類兩個，其余均是補充申請。

“這表明未來可以進入主流市場的創新中藥會越來越少，必將影響中藥產業持續健康發展。”康恩貝集團董事長胡季強憂心忡忡。

受到審評機制、評價體系的限制，中藥創新藥很難出新。而在這樣的大環境下的中藥企業，欠缺的不是研發能力，而是長期投入的魄力和創新必備的耐力。

化藥標準是個“框”

在不少中藥企業研發負責人和專家看來，中藥新藥在審評上面對的最大難題是審評長期套用化藥標準，評價體系西化。

“難就難在怎么不單純依靠化藥的指標來判斷中藥的療效。”業內一位專家表示，中藥新藥在審評階段，過分強調化藥研究的金指標，如抗腫瘤的藥物要看抑瘤的情況，治療乙肝的藥物要看乙肝病毒載量，但卻忽略了中藥整體調節、辨證施治的特點。“臨床上一個常用的院內制劑，能有效改善乙肝患者的各種癥狀，但因為在病毒載量上達不到指標，一直都沒有獲批。”一個企業的新藥負責人表示了無奈。

而在審評機構中，除了面臨審評人手不足、批件積壓的老問題之外，審評人員配置也在影響中藥新藥的發展。全國人大代表、中國社會科學院原副院長李慎明指出，目前我國藥品監管部門同時承擔著中西兩類藥品的監管職責，但從監管人員知識背景和數量配置看，西醫背景的專業人士遠超中醫。在審評過程中，更有可能傾向于以西醫的標準核查，就有可能導致中藥新藥獲批率不高。

與此同時，當評價體系不能體現中藥治療特點時，企業在中藥新藥研發的執行方面就會面臨許多不配套的問題。

神威研究院院長李志剛表示，新藥評價需要藥效學指標。但西醫理論中的一個病種，在中醫理論中還分有許多證型，而動物模型按西醫理論構建，沒有以證型為標準構建的動物模型。因此在動物身上評價出來的結果跟中藥的實際療效可能有差別，體現出的結果可能沒那么理想。

法規中一些看似簡單的細節要求，有時在中藥研發過程中卻很難實現。神威最近就面臨著尋找合適對照藥的難題。

“我們有一個計劃啟動Ⅲ期臨床的中藥注射劑，”李志剛介紹，“該藥品本身有顏色，要符合臨床試驗雙盲的要求，對照藥既要滿足治療方向一致、療效基本相同、外觀上還要跟品種一模一樣，實現起來就比較難。”事實上，神威面臨的問題在中藥注射劑研發方面是比較普遍的。

11年前的病證標準

目前，中藥研發主要參考《藥品注冊管理辦法》以及針對各個治療領域的《技術指導原則》。《藥品注冊管理辦法》更新于2007年，距今已有8年。而《技術指導原則》雖然更新頻率高一些，但依然有一些問題沒有及時得到解決，這就導致臨床方案設計上的困難。

李志剛表示，無論在哪個治療領域，技術的指導原則都是同一模板的，主要技術指標、入組標準基本是一樣的。另外，中藥新藥臨床，要求西醫的病和中醫的證相結合，采用病證結合的方式設計臨床試驗的方案。中醫治療疾病時，對不同證型有針對的不同組方，這種功能主治與西醫的適應證有些情況下沒有明確的對應關系，病證結合有困難。而且，目前在西醫的病方面很容易找到適宜的指導原則，但有關中醫證的指導原則都較為陳舊，更新得也比較慢，那么現實中存在的病癥，在老的標準中可能并沒有被歸納進去。

這一點，亞寶深有體會。

亞寶中藥研發總監周海燕介紹，企業有一個6類新藥，在臨床中常見的實際證型是“濕熱瘀阻”，但目前有關滑膜炎的中醫病證診療標準設立于1994年，其中證的分類只有“氣滯血瘀”、“風寒濕阻”、“脾腎不足”、“痰濕結滯”等，與臨床實際不完全對應。最后企業只能從不同指導原則中抽取與該疾病相近的部分，再結合一些文獻和教科書中的內容整合出一個全新的標準。

亞寶為此做了許多工作，文獻調研的工作就進行了近4個月，并請相關的中醫、西醫專家共同開論證會，也跟很多審評專家溝通過。

雖然這個藥物已經送審，但周海燕還是有所擔憂：“因為是企業自己擬定的標準，能否被CDE認可尚存在很大的不確定性。審評專家首先要對設定的新標準達到共識、接納支持性證據，才能判斷設計的方案是否合理。這個過程就會比較漫長，一旦對標準存疑，審評就無法通過。還要考慮在臨床入組時能否按這個標準招募到合適的患者，對中藥新藥研發的制約就會非常大。”

而更讓李志剛感觸深刻的是，神威有一個6類藥物差不多同時在澳大利亞和中國開展臨床，但在澳大利亞馬上進入Ⅲ期，在國內只是剛結束Ⅱ期，國外臨床的進度比國內還要快。

“在澳大利亞，跟藥監部門溝通上更順暢，只要在會議中討論出結果，監管部門將以會議紀要的方式給企業提供參考，且這些結果可以作為正式文件直接執行，這在國內是不可能的。”

在他看來，這其實反映出，國內在審評中一些制度和指導原則的僵化、滯后。

企業研發動力缺失

什么樣的中藥新藥既能體現中醫特色，又符合現代科學的標準？這是不少中藥企業亟待解決的困惑。

按照《藥品注冊管理辦法》規定，中藥新藥分為9類，其中，1類指從未在國內上市銷售的有效成分及其制劑，2～4類分別指新發現的藥材、中藥代用品和新的用藥部位及其制劑，5類指從未提取的有效部位及制劑，6類為未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑，7～8類分別指改變給藥途徑、改變劑型，9類為仿制藥。

從目前CDE的審批情況來看，2014年獲批生產的6類新藥數量是總獲批新藥數量的42%，獲批臨床的6類新藥約占總數的62%。業內專家也表示，在上萬種上市中藥中，98%以上都是6類復方制劑，企業的研發重點也多關注這方面，如亞寶的研發線中，6類藥物占據60%～80%。6類藥已經成為研發的趨勢。

周海燕表示，6類藥受到青睞，是由于其一般是經驗方、經典方、院內制劑，有臨床使用經驗，安全性、有效性已經得到了一定程度的驗證，更符合現在審評的趨勢，也更契合中醫的指導理論。

李志剛也認為，中藥創新發展，傳統復方藥物是基礎。神威目前有4個傳統的6類藥物在研。其同時也在嘗試，結合現代科學的技術手段，對復方藥物中的主要藥材進行研究，提取多味藥材的有效成分或確立有效部位。如現在有1個有效部位復配的藥物已進入臨床，1個有效成分組方的藥物在進行臨床前研究。

而1類藥、5類藥屬于科研方，研發過程中，技術點要求與化藥基本一致。相比6類藥，其研發難度大，技術要求高，像1類藥相當于從一個小復方中分離提純一個有藥效活性的成分，純度要達到90%以上，還需面對產業化難題。這樣的標準也導致企業研發1類、5類藥時受限于對單一有效成分的分離和純化。

實際上，2004年，FDA頒布的《植物藥產品指南》就已經指出，可以接受有效成分不完全明確的植物藥。2006年，FDA批準了首個用于治療尖銳濕疣的植物藥—綠茶提取物veregen，該藥就是由多種兒茶素類成分和咖啡因、可可堿等組成，主要成分的純度只在55%。FDA更看重的是藥物的安全性和有效性。

想要研發出好的6類藥也不容易。“盡管不少院內制劑已經使用超過十幾年，有很好的臨床基礎，還是需要走完從非臨床到臨床的全過程，能否簡化流程、給予審評的特殊通道，讓藥物更早面世，也是中藥6類藥能否實現突破的一個重要因素。”一位業內專家表示。企業在藥物的質量把控、保證藥品穩定性上也有很多工作要做。

企業面臨的另一個共性的問題是藥物立題。目前因立題依據不充分而被審評部門駁回的申請占30%。周海燕認為，駁回原因主要是定位不準確，如立題不符合市場需求，組方不合理、無法達到治療目的等。

“以前中藥企業通過查閱文獻就可以作為立題依據，但現在更主張進行一些實驗，用數據來證實。”這就要求企業前期進行充分的市場需求調研以及藥物適應證、成藥性方面的研究。

不僅是創新思路難以突破，中藥新藥減少另一個重要的原因還在于企業的認知。

康緣心腦血管事業部總經理楊永春認為，一些企業本身沒有進行中藥創新的決心。從申報數量的下降和研發投入上即可見一斑。

康緣在2013年、2014年分別有兩個新產品獲批生產，在楊永春看來，這得益于企業對新產品開發的重視。康緣每年的研發投入均占年銷售額9%以上。

不過，中藥企業整體的研發投入仍普遍不足。作為現代中藥代表企業的神威研發投入占年銷售額的3%～5%，亞寶是5%，天士力為2.9%，以嶺藥業是5.8%。而同仁堂這樣的老字號2014年的研發投入只占其年銷售額的0.62%，云南白藥為0.84%。很多具有品牌知名度的企業更多關注現有大品牌的再開發，在新產品開發上關注不足，規模較小的企業研發新藥的積極性、研發的投入只會更低。這樣的研發整體的投入水平與化藥企業相比天上地下。