甲狀腺干細(xì)胞與甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展

摘要：甲狀腺干細(xì)胞是一種分布于甲狀腺組織內(nèi)的細(xì)胞，具有自我更新以及增殖分化的潛能；甲狀腺腫瘤干細(xì)胞是一種甲狀腺腫瘤組織中分布的與甲狀腺干細(xì)胞較為相似的細(xì)胞，也是甲狀腺腫瘤形成的細(xì)胞來源。臨床研究表明，甲狀腺腫瘤干細(xì)胞與甲狀腺干細(xì)胞之間具有密切相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：甲狀腺干細(xì)胞；甲狀腺腫瘤；腫瘤干細(xì)胞

甲狀腺癌是一種常見內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。諸多研究資料顯示，甲狀腺腫瘤組織中存在腫瘤干細(xì)胞，其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及復(fù)發(fā)具有密切相關(guān)性，并且認(rèn)為其可能源于甲狀腺干細(xì)胞，這對于甲狀腺腫瘤的早期診治具有重要意義[1]。本文就甲狀腺干細(xì)胞與甲狀腺腫瘤干細(xì)胞之間的相關(guān)性與研究進(jìn)展作一綜述，以饗讀者。

1 甲狀腺干細(xì)胞

甲狀腺干細(xì)胞具有自我更新以及增殖分化能力，能夠分化出一類或者多類專職細(xì)胞。1992年Dumont通過動物研究表明甲狀腺中有干細(xì)胞或者祖細(xì)胞特征性細(xì)胞亞群存在。基因表達(dá)研究資料顯示，這種細(xì)胞亞群在甲狀腺中具有甲狀腺分化抗原，并呈現(xiàn)低水平表達(dá)，其表達(dá)出的基因與干細(xì)胞多能性以及自我更新能力密切相關(guān)[2]。

臨床根據(jù)細(xì)胞的增殖潛能將其分為胎兒干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞以及成體干細(xì)胞三類，其中，成體干細(xì)胞在人體肝臟、骨髓、胰腺以及腦組織中均有存在；在成人甲狀腺中也發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞。在成人甲狀腺中較少出現(xiàn)濾泡再生，但如果濾泡被嚴(yán)重破壞，例如發(fā)生亞急性甲狀腺炎癥時，就會發(fā)生濾泡再生，以重建甲狀腺濾泡及其上皮細(xì)胞。而濾泡的再生以及結(jié)構(gòu)功能穩(wěn)定性均依靠甲狀腺中干細(xì)胞的維持[3]。這個過程中有諸多細(xì)胞因子的參與，例如血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子等，這與血細(xì)胞和皮膚生理性互補(bǔ)具有較大的相似性。目前，臨床研究已報道的甲狀腺干細(xì)胞主要分為三類：①濾泡細(xì)胞祖細(xì)胞，源于胚層；②C細(xì)胞祖細(xì)胞，源于神經(jīng)嵴；③特殊干細(xì)胞，C細(xì)胞與濾泡細(xì)胞的雙潛能祖細(xì)胞。臨床認(rèn)為，這三類細(xì)胞與造血干細(xì)胞一樣，反映了甲狀腺干細(xì)胞池中的三個分化階段。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞是維持甲狀腺穩(wěn)定的重要細(xì)胞，但其來源可能并非甲狀腺自身存在的，而是源于普通的干細(xì)胞，其能夠以白細(xì)胞歸巢的形式轉(zhuǎn)移而形成[1]。目前已有研究顯示，脊髓間質(zhì)細(xì)胞能夠分化成為血細(xì)胞，并且能夠分化成為肌肉、腦、肝、血管以及心臟內(nèi)皮。而神經(jīng)干細(xì)胞以及肌肉干細(xì)胞能夠分化成為血細(xì)胞。此外，損傷能夠誘發(fā)多種干細(xì)胞出現(xiàn)損傷病灶朝向歸巢現(xiàn)象，干細(xì)胞在到達(dá)特定組織以后，能夠在組織微環(huán)境以及特定生長以及分化因子作用下，激活相關(guān)基因而出現(xiàn)轉(zhuǎn)化[4]。因此，認(rèn)為普通干細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程與甲狀腺腫瘤干細(xì)胞來源具有一定的相關(guān)性。

2 甲狀腺腫瘤干細(xì)胞

臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中存在具有自我更新能力以及多向分化潛能的腫瘤細(xì)胞，且目前已有研究證實其具有腫瘤干細(xì)胞樣的特性。白血病、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等中均存在腫瘤干細(xì)胞，近年來，諸多學(xué)者在甲狀腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，非甲狀腺腫瘤干細(xì)胞也可能引起甲狀腺腫瘤[5]。由此可見，從甲狀腺腫瘤組織中分離出來的側(cè)群細(xì)胞并不一定是甲狀腺腫瘤干細(xì)胞。但由于目前尚未完全分離并且鑒定甲狀腺腫瘤干細(xì)胞，故關(guān)于甲狀腺腫瘤組織中存在的側(cè)群細(xì)胞的分離和鑒定對于研究甲狀腺腫瘤干細(xì)胞仍具有非常重要的價值[6]。

3 甲狀腺腫瘤干細(xì)胞與甲狀腺干細(xì)胞之間的相關(guān)性

從組織類型特性角度，臨床將甲狀腺腫瘤分為源于濾泡上皮細(xì)胞腫瘤與源于濾泡旁細(xì)胞腫瘤（即為髓樣癌）兩類。其中，前者按照分化程度又能夠分為乳頭狀癌、濾泡狀癌以及未分化癌三種類型。臨床研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺球蛋白是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的特異性、敏感性標(biāo)志物，降鈣素是濾泡旁細(xì)胞的標(biāo)記物。在不同類型的甲狀腺癌中，均存成熟標(biāo)記物喪失現(xiàn)象，并且不同分化程度的甲狀腺癌細(xì)胞可同時存在在甲狀腺腫瘤中[1]。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為，腫瘤形成與發(fā)展的根源在于腫瘤干細(xì)胞，信號傳導(dǎo)通道中的突變與腫瘤的形成具有密切相關(guān)性，與胚胎干細(xì)胞增殖以及分化相關(guān)性信號傳導(dǎo)過程與腫瘤干細(xì)胞的作用過程密切相關(guān)，比如WNT/β-catenin信號通路[3]。因此，甲狀腺腫瘤干細(xì)胞具有細(xì)胞異常分化以及成熟障礙。而甲狀腺干細(xì)胞分化早期存在成熟障礙，可能出現(xiàn)低分化腫瘤；而干細(xì)胞分化晚期出現(xiàn)成熟障礙，可能發(fā)生高分化腫瘤。這些現(xiàn)象均能夠解釋甲狀腺腫瘤存在生物學(xué)行為以及組織學(xué)表型多樣性特征[3]。Todaro等[6]認(rèn)為，未分化癌主要源于胎兒甲狀腺細(xì)胞中的剩余物質(zhì)，而并非成熟甲狀腺細(xì)胞誘導(dǎo)形成，且發(fā)現(xiàn)胎兒甲狀腺細(xì)胞具有與甲狀腺干細(xì)胞相似的特征以及與甲狀腺癌細(xì)胞較為接近的基因表達(dá)方式。

成人甲狀腺細(xì)胞的增殖與更新速度非常緩慢，大約5～10年才更新1次，故甲狀腺細(xì)胞再生現(xiàn)象較為少見。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生嚴(yán)重甲狀腺濾泡損傷時，例如甲狀腺功能減退以及亞急性甲狀腺炎癥時，即可發(fā)生C細(xì)胞以及濾泡細(xì)胞再生，并能夠與成纖細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等完成甲狀腺濾泡重建[7]。成人甲狀腺干細(xì)胞承擔(dān)著維持甲狀腺濾泡再生以及平衡的作用，其具有血細(xì)胞以及皮膚細(xì)胞更新類似作用，并且同時有多種細(xì)胞因子參與。這類疾病可導(dǎo)致甲狀腺組織原有的微環(huán)境出現(xiàn)異常變化，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的再生速度加快，從而增加甲狀腺干細(xì)胞分化的部位以及絕對數(shù)量。與此同時，基因突變概率以及積累也將呈現(xiàn)增加趨勢，當(dāng)達(dá)到一定程度時，即可引起普通甲狀腺干細(xì)胞發(fā)生惡變[8]。在多發(fā)甲狀腺腫瘤中，大部分甲狀腺細(xì)胞的生長以及功能調(diào)控因子均存在不同程度的變化，例如胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、甲狀腺激素釋放激素等。在正常生理狀態(tài)下，這類生長以及功能調(diào)控因子均能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的分化，并且促進(jìn)濾泡細(xì)胞再生以及甲狀腺發(fā)育。而當(dāng)發(fā)生基因突變時，發(fā)生突變后的甲狀腺干細(xì)胞多具有沿著原分化途徑分化的趨勢，但由于基因突變的不斷發(fā)生以及累積，到達(dá)一定程度后其原分化途徑則無法繼續(xù)，進(jìn)而表現(xiàn)為分化異常或受阻[9]。Klonisch等[10]認(rèn)為，甲狀腺干細(xì)胞分化早期如果發(fā)生成熟受阻，則甲狀腺腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞分化程度將比較低，而腫瘤的惡性程度將會越高，如未分化癌。但在干細(xì)胞分化后期發(fā)生成熟受阻，則甲狀腺腫瘤干細(xì)胞分化程度較高，腫瘤惡性度將會較低，多為乳頭狀癌和濾泡癌。因此，成熟受阻與異常分化是甲狀腺腫瘤干細(xì)胞最基本的特征。

4 結(jié)論

甲狀腺干細(xì)胞與其甲狀腺腫瘤干細(xì)胞在理論上具有一定的相關(guān)性，如果這種相關(guān)性被證實，將對甲狀腺腫瘤的臨床診斷與治療產(chǎn)生重大影響。但甲狀腺腫瘤細(xì)胞中，僅僅有極少量的干細(xì)胞存在致瘤性作用。因此，加強(qiáng)對甲狀腺干細(xì)胞及其腫瘤干細(xì)胞的深入研究，發(fā)展新的細(xì)胞標(biāo)記手段，徹底分化并且純化腫瘤干細(xì)胞，同時了解其分子標(biāo)記與病理生理特征，對于甲狀腺腫瘤的早期診斷以及徹底治療具有重要意義，值得進(jìn)一步研究。

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編輯/王海靜