β受體阻滯劑在哮喘患者中的應用

β受體阻滯劑為心血管領域治療中的常用藥物，在實際應用中，β受體阻滯劑的使用與臨床治療指南的要求之間還存在一定的差距，尤其是在合并哮喘的患者，接受β受體阻滯劑治療的比例更低。由于β受體阻滯劑具有潛在的對呼吸道功能的不良影響。長期以來β受體激動劑為治療哮喘的主要藥物，而β受體阻滯劑卻是哮喘忌用藥。目前這一觀點受到極大挑戰，β受體阻滯劑對哮喘患者不但不是禁忌，還可能有治療作用。

1 β受體阻滯劑對哮喘疾病的不良影響

β受體阻滯劑對哮喘患者不利作用的證據主要來自一些小規模的臨床研究或病例分析。1964年McNEill等[1]在哮喘患者觀察了普萘洛爾對通氣功能的影響，患者在靜脈注射普萘洛爾5～10mg前和給藥1h測定第1s用力呼氣量（FEV1），研究結果顯示10例患者中有4例出現顯著的FEV1降低。Anderson等曾報告2例有哮喘史患者接受β受體阻滯劑治療后，誘發嚴重的支氣管痙攣，停用β受體阻滯劑后癥狀持續數月[2]。Tatteriedld對臨床研究中老年哮喘患者的分析顯示，老年患者對β受體阻滯劑的敏感性同年輕患者。在活動性哮喘時，β受體阻滯劑是引起哮喘急性發作的觸發因素，并可能顯著加重喘息癥狀。

2 β受體阻滯劑用于哮喘患者的安全性和有效性

2.1治療周期影響作用效果 英國學者研究表明[3]，β受體阻滯劑治療周期不同，對氣管反應性產生相反的作用。研究使用抗原（卵清蛋白）刺激所致小鼠哮喘模型。在治療小鼠接受乙酰膽堿前15min予以β受體（β-AR）阻滯劑（納多洛爾或卡地洛爾）靜脈單次注射（急性期給藥）。乙酰膽堿誘發的氣道阻力反應（Raw）峰值分別增加33.7%和67.7%。

2.2長期應用減弱氣道炎癥 美國學者研究表明[4]，β受體阻滯劑長期應用使對哮喘氣道阻塞和高反應性起主要作用的炎癥反應和黏液細胞化生減弱。該研究用β受體阻滯劑持續治療小鼠過敏性哮喘模型28d后，檢測作用效果。治療后支氣管肺泡灌洗液中總細胞和嗜酸性粒細胞計數減少，白細胞介素（IL）-13、IL-10、IL-5、轉化生長因子（TGF）-β1水平降低，上皮黏液素含量減少，細胞形態發生變化。

2.3長期應用或可改善氣道高反應性 另一項研究證實[5]，大部分輕度哮喘患者對劑量漸增的β受體阻滯劑納多洛爾持續治療耐受性良好，其氣道高反應性可能得到改善。該研究為前瞻性、開放標簽、試驗性研究，對10例輕度哮喘患者給予納多洛爾，根據預設的安全性、肺功能、哮喘控制情況和血流動力學，增加藥物劑量1次/w，治療9w后觀察安全性和效果。2例患者PC20（使FEV1下降20%的乙酰膽堿激發濃度）減少、但無臨床癥狀。另外，8例患者PC20增大，且其增大幅度對納多洛爾呈顯著的劑量依賴性。治療期間所有患者平均FEV1降低5%，但與藥物劑量不相關（P<0.01）。

3 指南對β受體阻滯劑用于哮喘疾病的推薦

盡管目前尚無針對哮喘患者的大規模、前瞻性、隨機、雙盲的臨床研究證實β受體阻滯劑長期用于這些患者的有效性和安全性，一些專家和臨床共識推薦在輕、中度、病情穩定的哮喘患者，不應該停用β受體阻滯劑。

而目前的臨床指南對β受體阻滯劑用于哮喘的推薦卻非常謹慎，主要原因是目前缺乏客觀的、具有說服力的大型臨床研究。因此，臨床醫生在使用β受體阻滯劑時，應充分了解其臨床益處和潛在的風險，應該掌握的主要原則是非常謹慎地將β受體阻滯劑用于心血管疾病\"高危\"而呼吸道疾病相對\"低危的患者\"以降低患者發生心血管病事件的風險。

4 β受體阻滯劑用于哮喘患者的注意事項

4.1患者的選擇 僅推薦用于輕中度哮喘患者，并且呼吸系統病情相對穩定，在短期內沒有明顯的病情惡化傾向，氣道峰值流速應該在預測值的70%～80%以上，且測定的變異在30%以下。必要時可同時吸入糖皮質激素。

4.2 β受體阻滯劑的選擇 應推薦采用高選擇性的β受體阻滯劑，盡量避免非選擇性的β受體阻滯劑，而具有更高β1受體選擇性的β受體阻滯劑如比索洛爾可能具有更大的優勢，在一些臨床研究中也得到了初步證實。即使如此，也要謹慎用藥，因為心臟選擇性的β受體阻滯劑也具有不同程度的β2受體阻斷作用，尤其是在大劑量給藥時，因為除肺臟以外，其他組織器官也同時存在β1和β2腎上腺素能受體。

4.3給藥方法 通常在初始給藥時采用短效的β受體阻滯劑，從小劑量開始并嚴密觀察患者的臨床表現；也可在治療初期采用小劑量短效靜脈β受體阻滯劑（如艾司洛爾），在嚴密監護下用藥，觀察患者對治療的耐受性，如患者能夠很好耐受，即可予以口服給藥。

4.4用藥劑量 β受體阻滯劑治療成功的關鍵在于小劑量開始，在嚴密監護下緩慢增加劑量。采用小劑量開始，同時注意觀察患者癥狀和呼吸道的峰值流速，在患者對低劑量β受體阻滯劑完全耐受后，每2～4w增加一次劑量。

4.5哮喘惡化時的處理 尚無臨床研究直接觀察在接受長期β受體阻滯劑治療的患者，對輕度的癥狀惡化，如果在院外經過吸入或口服激素治療后癥狀能夠迅速改善，可以不停用β受體阻滯劑；但在患者癥狀明顯惡化或需要住院治療時，最好減量或停用β受體阻滯劑，需要注意的是，β受體阻滯劑應逐漸減量，不能驟停，以免引起血壓升高或誘發急性冠狀動脈事件。

參考文獻：

[1]MeNeillRS..Effect of β-adrenergic blocking agent，propranolol，onasthmatics[J].Lancet，1964，2：1101-1102

[2]Anderson EG，Calcraft B，Jariwalla AG，et al.Persistent asthma after treatment with bet-blocking drugs[J].Br Chest， 1979，73：407-408.

[3]Proc Nat[J].Acad Sci USA，2004，101（14）：4948.

[4]Am J Respir Cell Mol Biol[J].2008，38（3）：256.

[5]Pulm Pharmacol Ther[J].2008，21（1）：134.編輯/哈濤