兒童尋常型銀屑病血清中IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1的表達

楊瑞海 牟麗萍

兒童尋常型銀屑病血清中IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1的表達

楊瑞海 牟麗萍

目的 探討尋常型銀屑病患兒血清白細胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的水平。方法 32例尋常型銀屑病患兒(觀察組)和34例健康兒童(對照組)為研究對象, 比較兩組血清中IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1表達水平的差異。結果 觀察組血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值均較對照組升高, 差異均具有統計學意義(P＜0.01)。結論 IL-17、TNF-α、MMP-9和TIMP-1在兒童尋常型銀屑病的發病機制中起著重要作用。

兒童；尋常型銀屑病；白細胞介素-17；腫瘤壞死因子-α；基質金屬蛋白酶-9；金屬蛋白酶組織抑制劑-1

兒童尋常型銀屑病是一種與免疫有關的慢性炎癥性皮膚病, 可發生于任何年齡。近年來, Th17細胞及其相關的細胞因子的作用越來越受到人們的關注。有試驗證明細胞外基質(ECM)的異常在銀屑病的發展中起到重要作用, 基質金屬蛋白酶(MMPs)是降解ECM的主要酶類, MMP-9 為其重要亞型［1］。既往研究多集中于成年銀屑病患者, 對兒童患有銀屑病的血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1關系的研究少見。本研究通過對兒童銀屑病患兒血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1 水平的分析, 期望探尋兒童尋常型銀屑病的發病機制, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 32例2013年1月～2014年12月本院門診及病房住院銀屑病患兒作為觀察組, 其中男17例, 女15例,年齡5～13歲, 平均年齡8.5歲, 病程12 d～2年, 平均病程180 d, 其中進展期23例, 靜止期9例。納入標準：典型的臨床表現或經病理確診為尋常型銀屑病；年齡＞4歲、≤14歲的兒童；停止糖皮質激素、免疫抑制劑等系統治療90 d以上,停止局部治療30 d以上。無其他炎癥性疾病或明顯的心、肝、腎等重要臟器疾病。34例同期本院保健門診體檢的健康兒童作為對照組, 其中男18例, 女16例, 年齡5～14歲, 平均年齡9歲, 無其他伴隨疾病。兩組年齡、性別等一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 研究方法 兩組均抽3 ml空腹靜脈血, 靜置自凝后離心分離血清待檢。IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1采用酶聯免疫吸附法, 試劑由美國R&D Systems公司提供。所有操作嚴格按說明書進行, 質控符合要求。本研究經醫院倫理學委員會批準, 患兒家長均簽署知情同意書。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差(s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

兩組血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比較, 差異均有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比較s)

表1 兩組血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值比較s)

注：兩組比較, P＜0.01

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3 討論

目前銀屑病發病機制雖然尚未完全明了, 但T細胞介導的免疫性炎癥性反應被大家所公認。與之相關的IL-17、TNF-α等細胞因子和MMPs等在銀屑病發病中起著重要作用。在Th17分化中起核心作用的細胞因子是轉化生長因子-β, 其和IL-6共存時能發揮協同作用誘導Th17細胞大量生成。同時, 轉化生長因子-β通過增量可以調節IL-23受體, 促進Th0細胞分化為Th17細胞。TNF-α和IL-1β能促進轉化生長因子-β和IL-6誘導Th17細胞的分化［2］。這與已熟知的Th1和Th2細胞的分化途徑完全不同。Th17細胞能夠分泌產生TNF-α、IL-17A、IL-17F及IL-6等多種細胞因子, 它所分泌的這些細胞因子可以促進中性粒細胞動員、募集和活化［3］。Th17細胞分泌的IL-17與IL-17受體結合, 可以發揮其生理功能。IL-17包括IL-17A、B、C、D、E、F, Th17細胞可產生IL-17A和IL-17F。IL-17可以促進中性粒細胞趨化, 還可以促進炎癥反應, 其中, 促進炎癥反應是其主要的生物學功能。IL-17主要是通過增加人成纖維母細胞粘附分子的表達, 激活靶細胞內NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶及刺激上皮細胞、內皮細胞或成纖維細胞產生前列腺素E2、粒細胞集落刺激因子、IL-6和IL-8等效應分子［4］促進機體炎癥反應。Th17細胞的標志性細胞因子是IL-17, 其家族中的IL-17A具有強大的致炎生物學活性［5］。炎性反應組織內中性粒細胞的凋亡直接被IL-17A所抑制,在TNF-α和IL-17A的協同作用下TNF-α、IL-6、IL-1B被釋放, 從而增強了炎性反應；IL-17A還能直接活化角質形成細胞, 使后者表達粒細胞集落刺激因子、IL-6等多種細胞因子［6］。在銀屑病發病機制中, TNF-α在促進表皮細胞增殖和炎癥反應中有重要作用, 它不僅能調節免疫反應的信號網絡, 還能誘導角質形成細胞和血管內皮細胞表達細胞間粘附分子-1, 進而增強中性粒細胞趨化［7］；另外銀屑病皮損的產生與TNF-α加速了角質形成細胞增殖有關。與此相似,還有研究表明在促進炎癥反應方面, TNF-α有增強中性粒細胞趨化、協助炎癥細胞穿透血管壁和釋放炎癥遞質的作用；銀屑病的紅斑、脫屑、浸潤等臨床表現與TNF-α促進表皮內角質形成細胞聚集、活化和增殖的作用密切相關［8］。除了TNF-α和IL-17的協同作用, 有研究表明, TNF-α還可以誘導MMP-9表達。TNF-α等促炎細胞因子可以通過NF-κB、AP-1、SP-1等多種核因子結合位點上調MMP-9的表達；TNF-α可以上調MMP-9酶原含量并促使其轉化為有活性的酶［9］。TNF-α與MMP-9和TIMP-1之間存在直接或間接的調控關系, TNF-α促進中性粒細胞等炎癥細胞浸潤活化, MMP-9和TIMP-1創造條件促使炎癥細胞遷移, 三者發揮協同作用導致炎癥細胞浸潤、角質形成細胞過度增殖以及新生血管形成, 以此組成了細胞因子-基質金屬蛋白酶-細胞間基質-炎癥反應網絡, 最終形成銀屑病皮損［10］。除了和TNF-α等細胞因子之間的協同作用, 在銀屑病新生血管形成的因素中MMPs尤為重要, 而新生血管形成是銀屑病皮損重要組織病理特征。Ⅳ型膠原是基質主要成分, MMP-9參與其降解, 這對血管生成具有重要意義。TIMP-1是MMP-9的天然抑制物, 兩者的動態平衡通過影響血管生成而在銀屑病皮損的發生方面起重要作用［11］。角質形成細胞的微環境由細胞外基質形成, 后者影響前者的增殖分化, 在銀屑病中基質金屬蛋白酶過度表達導致角質形成細胞微環境改變, 這是銀屑病皮損發生的重要因素。TIMP是MMPs的抑制因子,可以調節后者的活性。有研究報道銀屑病皮損乳頭瘤樣結構形成和異常組織病理與銀屑病患者MMPs和TIMP表達失調有關。MMP-9與底物結合可以被TIMP-1阻礙, 進而限制膠原降解。MMP-9/TIMP-1比值越大表示細胞外基質降解就越多, 因此而形成銀屑病皮損的異常組織病理［12］。

與成人銀屑病相似, 本研究顯示尋常型銀屑病患兒血清IL-17、TNF-α、MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值較健康兒童升高, 表明IL-17、TNF-α、MMP-9和TIMP-1在兒童尋常型銀屑病的發病機制中起重要作用。

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Expression of serum IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 in children psoriasis vulgaris

YANG Rui-hai, MOU Li-ping.Rizhao City Skin Disease Prevention Institution, Rizhao 276800, China

Objective To investigate level of interleukin-17 (IL-17), tumor necrosis factor-α (TNF-α), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) in children psoriasis vulgaris.Methods A total of 32 children with psoriasis vulgaris (observation group) and 34 healthy children (control group) were taken as study subjects.Differences of expression of serum IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 were compared between the two groups.Results The observation group had higher serum IL-17, TNF-α, MMP-9, TIMP-1, and ratio of MMP-9/TIMP-1 than the control group, and their differences all had statistical significance (P＜0.01).Conclusion IL-17, TNF-α, MMP-9 and TIMP-1 act important roles in pathogenesis of children psoriasis vulgaris.

Children; Psoriasis vulgaris; Interleukin-17; Tumor necrosis factor-α; Matrix metalloproteinase-9; Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.30.002

2015-06-02］

276800 日照市皮膚病防治所(楊瑞海)；日照市人民醫院兒科(牟麗萍)