多西他賽聯合貝伐珠單抗對比多西他賽單藥二線治療NSCLC的療效和安全性

田宏 金鍔

·藥物與臨床·

多西他賽聯合貝伐珠單抗對比多西他賽單藥二線治療NSCLC的療效和安全性

田宏 金鍔

目的 本研究對比多西他賽聯合貝伐單抗和多西他賽單藥二線治療非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)的療效和安全性。方.56例接受過含鉑為基礎的化療方案失敗后的非鱗NSCLC患者, 分為觀察組及對照組, 每組28例。其中56例接受多西他賽聯合貝伐單抗的治療為觀察組；接受多西他賽單藥治療為對照組, 兩組均每3周1次, 直到疾病進展。觀察兩組臨床療效。結果 觀察組的中位無進展生存期(PFS)是6.3個月(95%CI=5.0.8.2), 客觀緩解率是54%, 疾病控制率是86%；而對照組的中位PFS是3.5個月(95%CI=2.5.6.2), 客觀緩解率是32%, 疾病控制率是61%；毒性未見兩組有較大差異。結論 多西他賽聯合貝伐單抗對比多西他賽單藥二線治療非鱗NSCLC患者有更大的生存獲益。

多西他賽；貝伐珠單抗；非小細胞肺癌

肺癌一直是世界范圍內癌癥相關死亡的首位因素, 其中非小細胞肺癌占全部肺癌的80%.65%～75%的患者在診斷時已是局部晚期或轉移的患者［1］, 失去了手術治療的最佳時機,化療成為首要的治療手段。含鉑為基礎的兩藥化療是NSCLC的標準治療方案, 盡管這些方案顯著提升了患者的中位生存和生活質量［2］, 但患者最終都會發生疾病進展?；冖笃谂R床研究數據, NCCN指南推薦多西他賽、厄洛替尼和培美曲賽可以作為二線治療的選擇, 國外的數據顯示二線治療的ORR在7%～11%, OS在6～8個月。然而這些二線治療的數據遠不能滿足臨床治療的需求。針對血管內皮生長因子(VEGF)的抗血管靶向藥物貝伐珠單抗已經被FDA和EMDA批準聯合化療用于NSCLC的一線治療, 與多個化療方案聯合都顯著優于單用化療, 然而貝伐單抗在二線的治療數據卻十分有限。本研究回顧性分析了本院近2年來收治的28例貝伐珠單抗聯合多西他賽對比28例多西他賽單藥二線治療非鱗NSCLC患者的臨床資料, 現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2012年10月～2014年10月沈陽市第四人民醫院腫瘤內科收治的局部晚期、轉移性NSCLC患者共56例, 所有患者均經病理學或影像學確診為非鱗NSCLC, EGFR檢測為野生或未知, 均接受過一線含鉑化療后失敗。隨機分為觀察組與對照組, 各28例。觀察組和對照組患者的平均年齡分別為63歲和62歲, 兩組的男女各占50%, 兩組的腺癌比例均為96%, 兩組的TNM分期分別是(觀察組ⅢB期 VS Ⅳ期是15%V.85%；對照組ⅢB期VS Ⅳ期是11% V.89%)。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組患者均接受至少2個周期貝伐珠單抗聯合多西他賽的治療, 具體劑量為貝伐單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注, 每3周1次；多西他賽 i.v., 每3周1次。3周為1個周期, 每治療2個周期后復查CT評價療效。持續用藥至疾病進展或不可耐受的毒性。

1.2.2 對照組患者給予多西他賽 i.v., 每3周1次, 至不可耐受毒性或疾病進展。

1.3 療效評價標準 根據RECIS.1.0 療效評價標準分為完全緩解(CR)：全部病灶消失, 至少維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤縮小≥30%, 至少維持4周；病情穩定(SD):介于PR和PD之間；疾病進展(PD):病灶增加＞20%, 或出現新病灶。客觀緩解率(RR)為CR+PR, 疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。無進展生存時間(PFS)指患者從應用藥物治療到出現疾病進展或死亡的時間；總生存期(OS)是指患者從應用藥物治療到末次隨訪或死亡的時間。不良反應參照常見不良反應評價標準CTCAE4.0版本, 分為Ⅰ～Ⅴ級, 據此予以相應的對癥處理加以糾正。

1.4 統計學方法 所有數據均采用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數± 標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期客觀療效比較 觀察組患者均完成至少2周期貝伐單抗聯合多西他賽的治療, RR和DCR分別為54%和86%, 高于對照組的32%和61%, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者中位無進展生存期(mPFS)和中位總生存期(mOS)比較 觀察組患者mPF.6.3個月高于對照組3.5個月,差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組mOS為10.6個月, 高于對照組的8.2個月, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表 兩組臨床療效比較［n(%), %］

2.3 不良反應 對照組患者的不良反應主要是血液學毒性, ≥Ⅲ級不良反應依次是中性粒細胞減少54%(15/28), 白細胞減少32%(9/28), 貧血21%(6/28)和血小板減少7%(2/28)；觀察組患者的血液學毒性與對照組相當, 中性粒細胞減少50%(14/28), 白細胞減少29%(8/28), 貧血21%(6/28)和血小板減少4%(1/28), 觀察組出現5例高血壓的患者, 占18%, 沒有出現與貝伐相關的出血和蛋白尿的病例。

3 討論

多西他賽是NSCLC二線治療的標準治療方案, 既往國外Ⅲ期研究數據報道總客觀緩解率(ORR)為6.7%～8.8%, 中位PFS為2～3個月, 中位OS為5.7～7.9個月［3-5］。本研究中貝伐單抗聯合多西他賽在二線治療中顯著優于多西他賽單藥, 一個最主要的原因就是貝伐單抗的加入。貝伐珠單抗(bevacizumab, avastin, 阿瓦斯汀)是VEGF的重組人源化單克隆IgG1抗體, 它能與VEGF競爭性相結合, 阻止VEGF與其受體相結合, 從而阻斷下游信號傳導通路, 進而使腫瘤血管退化, 抑制新生血管生長, 并有抗腫瘤血管通透性的作用, 從而提升化療藥物到達腫瘤組織的濃度。多個Ⅲ期臨床研究［6-8］證實貝伐單抗與不同化療方案聯合一線治療非鱗NSCLC, 生存獲益均優于單純化療。然而貝伐在二線治療的數據卻非常有限。美國注冊臨床E4599研究［6］對比單純化療, 一線采用貝伐單抗聯合紫杉/卡鉑使NSCLC患者的PFS和OS都顯著延長PFS(6.2 V.4.5)個月, OS (12.3 V.10.3)個月, 差異有統計學意義(P＜0.05)。中國注冊臨床Beyond研究［8］同樣一線采用貝伐單抗聯合紫杉/卡鉑的化療方案, PFS和OS對比化療組有更大的延長, PFS(9.2 V.6.5)個月, OS (24.3 V.17.1)個月, 差異有統計學意義(P＜0.05)。

本研究同樣采用了紫杉類的多西他賽聯合貝伐單抗二線治療NSCLC患者, 從研究結果中可知聯合治療組無論是PFS, OS還是RR都顯著優于單純化療, 和貝伐單抗的一線治療數據相一致。該研究兩組不良反應相近, 除了高血壓外,沒有看到與貝伐單抗相關的不良反應增加, 證明了貝伐單抗在二線治療中是安全的。該研究的不足之處在于非隨機分組,可能會導致組間的不均衡, 因此對該數據的解讀要謹慎。本研究為貝伐單抗聯合多西他賽二線治療晚期非鱗NSCLC患者提供了療效和安全性的數據。

綜上所述, 貝伐單抗聯合多西他賽二線治療聯合治療方案二線治療非鱗NSCLC患者有較好的療效, 耐受性良好, 需要進一步隨機對照的臨床研究來證實。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.35.086

2015-08-19］

110031 沈陽市第四人民醫院腫瘤內科