生長激素治療兒童特發性矮身材的促生長療效與血清IGF-1、IGFBP-3關系研究

侯小霞 婁丹 喬召華

·論著·

生長激素治療兒童特發性矮身材的促生長療效與血清IGF-1、IGFBP-3關系研究

侯小霞 婁丹 喬召華

目的 分析基因重組人生長激素(r-hGH)治療特發性矮身材(ISS)兒童的促生長療效與血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)的關系。方法 50例ISS兒童給予國產r-hGH治療12個月。治療前、治療后的每3個月分別測定身高、體重、血糖、甲狀腺功能、IGF-1及IGFBP-3等, 并在治療前、治療后的6個月及12個月測定骨齡。結果 治療后的身高、生長速率(GV)均較治療前增高(P＜0.05)；骨齡與年齡之比(BA/CA)在治療后6、12個月與治療前相比,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后每3個月的IGF-1、IGFBP-3均較治療前增加, 差異有統計學意義(P＜0.05)；治療前IGF-1、IGFBP-3與治療后每3個月的GV增加量均呈負相關(P＜0.05)。治療后每3個月IGF-1、IGFBP-3增加量與同期GV增加量均呈正相關(P＜0.05)。結論 r-hGH治療ISS兒童總體安全有效, IGF-1及IGFBP-3對預測r-hGH治療ISS的療效有一定的價值。

基因重組人生長激素；特發性矮身材；胰島素樣生長因子-1 ；胰島素樣生長因子結合蛋白-3

特發性矮身材(idiopathic short stature , ISS)是指各種臨床因素不明所致的身高低于-2 SDS, 或者身材比例對稱, 但低于預期成年終身高的- 2 SDS, 并排除先天因素所導致的生長發育遲緩。ISS目前是一個排除性診斷, 需要結合臨床、生化、內分泌等研究, 以明確原因［1］。2003年美國FDA批準r-hGH可以用于ISS兒童的治療, 其機制主要通過外源性生長激素(GH)刺激機體產生IGF-1, 并主要與IGFBP-3結合, 最終發揮促生長作用；本研究旨在探討ISS兒童應用r-hGH的促生長療效與IGF-1、IGFBP-3之間的關系, 從而判定IGF-1、IGFBP-3預測r-hGH療效的價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年9月～2013年10月在本院兒童生長發育門診就診的ISS兒童50例, 女17例, 男33例, 年齡4.2～14.6歲, 平均年齡(9.65±5.34)歲, 均符合ISS診斷標準［2］。

1.2 方法 所有ISS兒童均由同一人使用同一儀器在同一時間段測量身高、體重, 有經驗豐富的醫師評估發育和骨齡情況。骨齡采用GP圖譜法評估。采集清晨空腹靜脈血使用化學發光法測定IGF-1、IGFBP-3。均給予r-hGH(長春金賽)治療, 劑量0.15 IU/(kg·d), 療程為12個月。

1.3 觀察及隨訪指標 治療前及治療后每3個月檢測身高、體重、空腹血糖、甲狀腺功能、IGF-1及IGFBP-3等, 觀察注射部位及一般情況, 并在6個月及12個月時復查骨齡。

1.4 統計學方法 應用SPSS16.0統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 組內比較采用單因素方差分析；相關性采用線性相關分析。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 生長療效指標 治療后的身高、GV均較治療前增高(P＜0.05)；BA/CA在治療后6、12個月與治療前相比, 差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 50例ISS兒童治療前后觀察指標的變化(±s)

表1 50例ISS兒童治療前后觀察指標的變化(±s)

指標基礎值3個月6個月9個月12個月身高(cm)122.70±17.05 125.34±16.68a127.81±16.44a130.26±16.25a132.65±16.03aGV(cm/年) 3.54±0.57 10.53±2.02a9.89±1.53a9.81±1.62a9.52±1.62a體重(kg)23.44±7.5323.49±6.9423.44±6.6923.63±6.0523.51±5.66 BA/CA 0.91±0.05未測 0.92±0.06b未測 0.92±0.06b

2.2 IGF-1及IGFBP-3治療前后的變化 治療后每3個月的IGF-1、IGFBP-3均較治療前增加, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 50例ISS兒童IGF-1、IGFBP-3治療前后的變化(±s)

表2 50例ISS兒童IGF-1、IGFBP-3治療前后的變化(±s)

注：與治療前比較,aP＜0.05

時間IGF-1(ng/ml)IGFBP-3(μg/ml)基礎值187.78±122.214.14±1.43 3個月 256.46±116.71a5.19±0.99a6個月 269.96±117.87a5.79±0.99a9個月 261.74±118.13a5.23±0.92a12個月 254.11±111.28a5.40±0.79a

2.3 IGF-1、IGFBP-3與生長速率的關系 ISS兒童治療前IGF-1、IGFBP-3與治療后每3個月的GV增加量均呈負相關(r=-0.49、-0.46、-0.327、-0.31、-0.44、-0.03、-0.37、-0.43, P＜0.05)。治療后每3個月IGF-1、IGFBP-3增加量與同期GV增加量均呈正相關(r=0.47、0.28、0.09、0.30、0.27、0.19、0.27、0.42), IGF-1增加量與GV的增加量在治療后的3、6、12個月差異有統計學意義(P＜0.05), IGFBP-3的增加量與GV的增加量在治療后12個月時差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4 不良反應 2例出現輕微頭痛, 1例出現局部紅斑, 均于1周后自行消失；2例出現亞臨床甲狀腺功能低下, 給予補充甲狀腺素后恢復正常。

3 討論

隨著社會各界對ISS兒童關注的提高, 其治療的療效及安全性問題也逐漸受到臨床醫生的重視。國外學者研究認為適量r-hGH可以改善ISS兒童的最終成人身高［3,4］。本研究顯示50例ISS兒童在治療后整體身高及生長速率與治療前相比明顯增高, 具有生長追趕效應, 提示r-hGH治療ISS在促進生長方面的有效性。

r-hGH主要是通過IGF-1間接作用于骨骼細胞, 促使其增殖、分化, 最終使身體增長。IGF-1在體內主要以結合蛋白的形式存在；另一種是以游離狀態存在, 是其主要的活性形式［5］。機體內IGFBP-3與IGF-1結合最多、作用最強,可以調節IGF-1的水平, 使其更好的發揮作用。兩者在血液中的水平基本不受GH脈沖式分泌和晝夜節律變化的影響。Wang等［6］認為身高與血清IGF-1的水平呈正相關。本研究ISS兒童在接受r-hGH治療后的3、6、9、12個月IGF-1和IGFBP-3水平均較治療前明顯增高, 考慮機體接受大量外源性GH刺激后IGF-1及 IGFBP-3水平也相應增加。

由于應用r-hGH的持續性, 其費用昂貴, 使用r-hGH的療效監測亟需一個科學合理的監測指標。血清IGF-1、IGFBP-3的動態變化與療效的關系在生長激素缺乏(GHD)兒童已經證實, 但關于ISS兒童的長期研究相對較少, 國外有研究認為非生長激素缺乏的兒童在使用r-hGH后血清IGF-1顯著增高, 提示IGF-1與r-hGH的療效有相關性［7］。張宇等［8,9］研究認為IGF-1有助于青春期前ISS兒童r-hGH治療療效的判斷, 并可作為評判r-hGH治療青春后期ISS兒童療效的監測指標。本研究結果提示IGF-1及IGFBP-3的血清水平對r-hGH治療后的生長趨勢有一定的預測價值。與楊立礎等［10］觀點一致。

r-hGH治療ISS的安全性已被多數學者認可。本研究有2例出現頭痛, 考慮可能與r-hGH引起的一過性顱內壓增高有關。2例出現亞臨床甲狀腺功能低下, 可能為大量GH反饋性抑制促甲狀腺素的分泌, 最終導致甲狀腺素分泌減少所致。本次研究未發現骨齡提前發育。

綜上所述, r-hGH治療ISS兒童總體安全有效, IGF-1及IGFBP-3對r-hGH治療ISS的療效有一定的預測價值。

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Research of relationship between growth promotion effect by growth hormone in the treatment of children idiopathic short stature with serum IGF-1 and IGFBP-3

HOU Xiao-xia, LOU Dan, QIAO Zhao-hua.
Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China

Objective To analyze relationship between growth promotion effect by recombinant human growth hormone (r-hGH) in the treatment of children idiopathic short stature (ISS) and serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3). Methods There were 50 children with ISS receiving domestic r-hGH in treatment for 12 months. Their height, weight, blood glucose, thyroid function, IGF-1, and IGFBP-3 were detected before and every 3 months after treatment. Their bone ages were detected before and in 6, 12 months after treatment. Results Height and growth velocity (GV) were higher after treatment than those before treatment (P＜0.05). There was no statistically significant difference of the ratio between bone age and chronological age (BA/CA) before and in 6, 12 months after treatment (P＞0.05). Every 3 months after treatment, IGF-1 and IGFBP-3 were all higher than those before treatment, and their differences had statistical significance (P＜0.05). Both IGF-1 and IGFBP-3 before treatment were negatively correlated with GV increments in every 3 months after treatment (P＜0.05). IGF-1 and IGFBP-3 increments in every 3 months after treatment were negatively correlation with GV increments in the same period (P＜0.05). Conclusion r-hGH is safe and effective in treating ISS children. IGF-1 and IGFBP-3 contains certain value for prediction of curative effect by r-hGH for ISS.

Recombinant human growth hormone; Idiopathic short stature; Insulin-like growth factor-1; Insulin-like growth factor binding protein-3

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.23.001

2015-02-27］

471003 河南科技大學第一附屬醫院

婁丹