阿法骨化醇對維持性血液透析患者甲狀旁腺激素的影響及臨床意義

王東輝 杜娟 高寒 胡曼麗 田小海

阿法骨化醇對維持性血液透析患者甲狀旁腺激素的影響及臨床意義

王東輝 杜娟 高寒 胡曼麗 田小海

目的 觀察阿法骨化醇對維持性血液透析患者甲狀旁腺激素(iPTH)的影響, 并探討其臨床意義。方法 24例慢性腎衰竭尿毒癥期行維持性血液透析治療6個月以上患者作為血液透析組(HD組), 同期體檢健康人群22例作為健康對照組(Con組)。治療開始HD組患者口服阿法骨化醇, 1 μg/d, 元素鈣2000 mg。共觀察12周。Con組患者及HD組患者用藥前后均查腎功能及血電解質,用放免法檢測iPTH和骨鈣素(BGP)。結果 用藥前HD組與Con組比較, iPTH, BGP及血肌酐(Cre)明顯升高, 血鈣(Ca)降低, 血磷(P)升高,差異有統計學意義(P＜0.05)。用藥后HD組iPTH和BGP明顯下降, 血鈣升高,差異有統計學意義(P＜0.05)。結論 補充阿法骨化醇, 可以降低維持性血液透析患者血清iPTH水平, 進而改善腎性骨病, 為臨床治療提供了新思路。

阿法骨化醇；全段甲狀旁腺激素；維持性血液透析

甲狀旁腺功能亢進是維持性血液透析患者最常見的遠期并發癥之一,其過多分泌的血清全段甲狀旁腺激素(intactparathyroid hormone, iPTH)也是一種重要的尿毒癥毒素,iPTH過高可引起腎性骨病、心肌病、糖耐量異常、血脂異常、貧血、免疫功能低下、皮膚瘙癢等多種臨床表現［1-5］。故穩定維持性血液透析患者合適的鈣、磷代謝平衡和iPTH水平對于提高患者生活質量及降低死亡率具有重要意義。本研究觀察阿法骨化醇對維持性血液透析患者iPTH的影響,并探討其在腎性骨病中的臨床意義。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究分兩組：健康對照組(Con組)：22例,男16例, 女6例, 平均年齡(51.00±13.04)歲, 為體檢科健康人群。血液透析組(HD組)：24例, 男14例, 女10例, 平均年齡(49.00±12.80)歲, 為慢性腎衰竭尿毒癥期行維持性血液透析治療6個月以上患者。所有患者給予低磷飲食, 但未服用磷結合劑。

1.2 排除標準 ①嚴重心腦血管并發癥；②嚴重感染；③對藥物不能耐受或過敏；④有維生素D中毒癥狀。

1.3 血液透析方法 透析機型號：4008B(德國)或DBB-27(日本), 三醋酸膜或聚醚砜膜。肝素或低分子肝素抗凝。透析用水：反滲水。透析液鈣濃度：1.75 mmol/L。血流量210～260 ml/min, 透析液流量500 ml/min。患者每次透析4 h,每周2～3次規律血液透析, 每月做1次血液濾過。

1.4 給藥方法 治療開始HD組患者口服阿法骨化醇(阿法迪三)(昆明貝克諾頓制藥有限公司), 1 μg/d, 元素鈣2000 mg。共觀察12周。

1.5 研究方法 Con組患者及HD組患者用藥前后均采集空腹靜脈血4 ml, 其中2 ml做腎功能及血電解質, 由生化自動分析儀(Backman, 美國)測定；2 ml取上清, -20℃保存,用放免法檢測iPTH和骨鈣素(bone gla protein, BGP), 試劑盒購自北京中國原子能科學研究院, 靈敏度6 ng/dl。

1.6 統計學方法 用SPSS18.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差形式表示, 實施t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 用藥前HD組與Con組比較, iPTH、BGP及Cre明顯升高,血鈣降低, 血磷升高, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 用藥后HD組iPTH和BGP明顯下降, 血鈣升高, 差異有統計學意義(P＜0.05)。血磷有下降的趨勢。見表2。

表1 用藥前HD組與Con組基線指標比較

表1 用藥前HD組與Con組基線指標比較

注：與Con組比較,aP＜0.05

組別例數平均年齡(歲)Cre(μmol/L)iPTH(ng/dl)Ca(mmol/L)P(mmol/L)BGP(ng/ml) Con組2251.00±13.04 27.51±38.7925.65±27.732.30±0.371.67±0.3311.69±3.43 HD組2449.00±12.801362.71±477.51a651.60±383.50a2.17±0.37a1.71±0.64a17.61±8.04a

表2 用藥前后HD組各指標的比較( x-±s)

3 討論

雖然血液透析可以延長尿毒癥患者的壽命, 但并不能糾正體內激素和礦物質代謝紊亂, 而且隨著透析時間的增加,患者甲狀旁腺功能亢進, 可出現尿毒癥骨病, 骨折危險性增加, 異位鈣化, 近端肌無力, 皮膚瘙癢等臨床表現。本研究結果也顯示, 透析患者比健康者iPTH明顯升高, 而血鈣降低。說明透析患者甲狀旁腺功能亢進, 與既往報道相同［6,7］。

阿法骨化醇在體內經肝細胞和成骨細胞中25羥化后,轉化為骨化三醇而發揮作用。骨化三醇又稱為活性維生素D3, 是維生素D3在體內發揮生理作用的基本形式。它通過與維生素D受體(VDR)結合, 在肝臟經肝微粒體羥基化酶作用后形成具有活性的1α, 25-(OH)2D3,分布于腸道及骨等靶組織內, 并與受體結合促進腸道吸收鈣、促進骨形成、抑制iPTH過剩分泌等代謝調節作用, 在體內發揮多種多樣的生理學功能, 臨床上可用來治療骨質疏松［8］、炎癥、皮膚病、心血管疾病、腫瘤和免疫疾病等。本研究結果中觀察到阿法骨化醇能降低維持性血液透析患者的iPTH水平, 使繼發甲狀旁腺功能亢進獲得有效緩解, 與文獻報道相符［9,10］, 血鈣得到糾正, 但未發現明顯的高鈣血癥。還有報道為了解阿法骨化醇沖擊治療的有效性及安全性,采用Meta分析認為, 阿法骨化醇沖擊治療組iPTH均較對照組下降明顯［11］。

有報道［12］血清iPTH與腎性骨病的嚴重程度和骨組織學參數有很好的相關性, iPTH與骨形成指標成線性正相關,與骨吸收指標成曲線相關。所以在排除患者有原發性甲狀旁腺功能亢進的前提下, 血清iPTH值顯著升高可以作為診斷和評價腎性骨病嚴重程度的生化指標。而BGP由成骨細胞分泌, 它與骨形成指標及骨吸收指標均有一定程度相關性,但與骨形成指標的相關性更好。故認為iPTH和BGP均能較好地反映骨代謝水平。從本研究結果可以看出, 阿法骨化醇除降低iPTH以外, 還可以明顯改善BGP, 故認為對腎性骨病有預防和治療作用。

還有報道, 不同劑量的阿法骨化醇對輕中重度腎性骨病的治療略有差異［13-15］, 但本研究的觀察例數較少, 故未進一步分成亞組觀察, 這也是本研究的不足之處及以后的研究方向。

［1］ 史青鳳.血液灌流聯合高通量血液透析和阿法骨化醇沖擊對尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進的療效比較.中國藥物與臨床, 2012, 12(7):953-954.

［2］ 柳永兵.阿法骨化醇沖擊療法聯合血液灌流治療維持性血液透析患者皮膚瘙癢25例.中國藥業, 2012, 21(7):44-45.

［3］ 黃朝蓮, 肖義佳, 張燕, 等.長期血透患者繼發性甲狀旁腺功能亢進致轉移性全身血管及胸膜腔鈣化1例.四川醫學, 2012, 33(4):726-727.

［4］ 張慶紅,羅昌霞,張建鄂 ,等.高通量血液透析聯合阿法骨化醇沖擊治療腎衰竭持續皮膚瘙癢療效觀察.生物醫學工程與臨床, 2010, 14(2):122-124.

［5］ 徐家云,史海軍,趙崇高.法能對腹膜透析患者鈣磷代謝及免疫功能的影響.中原醫刊, 2004, 31(4):1-2.

［6］ Sakai Y, Otsuka T, Ohno D, et al.Clinical benefit of the change of dialysate calcium concentration from 3.0 to 2.75 mEq/L.Ther Apher Dial, 2014, 18(2):181-184.

［7］ Honda H, Koiwa F, Ogata H, et al.Active vitamin D analogs, maxacalcitol and alfacalcidol, as maintenance therapy for mild secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients-a randomized study.Int J Clin Pharmacol Ther, 2014 , 52(5):360-368.

［8］ Takano T, Kondo S, Saito H, et al.Relationship between the effect of eldecalcitol and serum 25(OH)D level.J Steroid Biochem Mol Biol, 2014, 144 PtA:124-127.

［9］ Brandi L, Egfjord M, Olgaard K.Pharmacokinetics of 1,25(OH)2D3 and 1 alpha(OH) D3 in normal and uremic men.Nephrol Dial Transplant, 2002, 17(5):829-842.

［10］ 易偉.阿法骨化醇聯合碳酸鈣治療血液透析患者繼發甲狀旁腺功能亢進的臨床觀察.實用臨床醫學, 2009, 10(10):23-24.

［11］ 唐學琴,陳澤君,甘華.維持性血液透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進阿法骨化醇沖擊治療的Meta分析.腎臟病與透析腎移植雜志, 2014, 23(2):128-135.

［12］ Ure?a P, De Vernejoul MC.Circulating biochemical markers of bone remodeling in uremic patients.Kidney Int, 1999, 55(6):2141-2156.

［13］ 姚春雷,陳金霞,許曉芬,等.不同治療方案阿法骨化醇對繼發性甲狀旁腺功能亢進療效觀察.齊齊哈爾醫學院學報, 2012, 33(20):2766-2767.

［14］ 張波 ,楊紅,范文奎,等.阿法骨化醇膠丸聯合碳酸鈣片治療慢性腎衰繼發甲狀旁腺功能亢進的療效觀察.中國藥房, 2005, 16(14):1086-1088.

［15］ Alghareeb A, Sabry A, Bawadekji H, et al.Intravenous alfacalcidol once versus twice or thrice weekly in hemodialysis patients.Ther Apher Dial, 2013, 17(1):30-34.

Clinical significance and influence of alfacalcidol on intact parathyroid hormone in maintenance hemodialysis patients

WANG Dong-hui, DU Juan, GAO Han, et al.Changchun Medical College, Changchun 130031, China

Objective To observe the influence of alfacalcidol on intact parathyroid hormone (iPTH) in maintenance hemodialysis patients, and to investigate its clinical significance.Methods Hemodialysis group (HD group) contained 24 patients with maintenance hemodialysis of chronic renal failure uremia for more than 6 months, and health control group (Con group) contained 22 health people in the same time period.HD group received 1 μg/d of alfacalcidol and 2000 mg of calcium through oral administration.The observation lasted for 12 weeks.The renal function and blood electrolytes were detected in the two groups before and after treatment.Intact parathyroid hormone and bone gla protein (BGP) were detected by radioimmunoassay method.Results HD group had higher iPTH, BGP and serum creatinine (Cre), decreased blood calcium (Ca), and increased serum phosphate (P) than the Con group before treatment.The difference had statistical significance (P＜0.05).The iPTH and BGP decreased and blood calcium increased in HG group after treatment, and the difference had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Supplement of alfacalcidol can reduce iPTH level in maintenance hemodialysis patients, therefore their renal osteopathy can be improved.This method provides a new idea for clinical treatment.

Alfacalcidol; Intact parathyroid hormone; Maintenance hemodialysis

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.03.002

2014-09-24］

吉林省教育廳“十一五”科學技術研究(項目編號：吉教科合字2008第433號)

130031 長春醫學高等專科學校(王東輝 胡曼麗田小海)；長春市中心醫院腎病科(杜娟 高寒)