PPARα/PGC-1α在阿霉素擴張型心肌病小鼠心肌組織中的表達及作用*

王學勝，楊永曜，楊天和，蔣清安(銅仁市人民醫院心內科，貴州銅仁554300;貴州省人民醫院心內科，貴州貴陽55000)

PPARα/PGC-1α在阿霉素擴張型心肌病小鼠心肌組織中的表達及作用*

王學勝1，楊永曜2△，楊天和2，蔣清安2
(1銅仁市人民醫院心內科，貴州銅仁554300;2貴州省人民醫院心內科，貴州貴陽550002)

［摘要］目的:探討過氧化物酶體增殖物激活受體α( peroxisome proliferator-activated receptors α，PPARα)及過氧化物酶體增殖物活化受體協同刺激因子1α( peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 alpha，PGC-1α)在阿霉素( doxorubicin，DOX)誘導擴張型心肌病小鼠心肌中的變化及其對心肌能量代謝及心功能的影響。方法:選取小鼠40只，分為正常對照組、單純阿霉素模型組、PPARα抑制劑組和PPARα激動劑組。除正常對照組外，其余小鼠采用阿霉素誘導建立擴張型心肌病模型，檢測其中PPARα及PGC-1α蛋白的表達，PPARα抑制劑組和PPARα激動劑組在造模前分別采用PPARα抑制劑及激動劑對小鼠預處理2周，高效液相層析法( high-performance liquid chromatography，HPLC)測量線粒體內腺苷酸含量，［3H］-ADP(氚標記二磷酸腺苷)摻入法檢測線粒體膜腺苷酸轉運體( adenine nucleotide translocator，ANT)轉運活性，并利用超聲心動圖檢測各組心臟結構及心功能。結果:成功建立阿霉素誘導的擴張型心肌病模型，PPARα及PGC-1α蛋白在模型組中表達明顯低于正常組( P＜0. 05)，線粒體內高能磷酸鹽含量和線粒體轉運活性明顯降低( P＜0. 05)，心功能顯著下降，血流動力學指標紊亂( P＜0. 05) ;與模型組比較，PPARα抑制劑預處理2周后，可顯著降低PPARα/PGC-1α表達，線粒體內高能磷酸鹽含量及線粒體ANT轉運活性顯著降低( P＜0. 05)，心功能惡化;而予PPARα激動劑預處理干預2周，上調PPARα/ PGC-1α蛋白表達同時，雖然線粒體內高能磷酸鹽含量未發現有顯著變化，但其可改善阿霉素心肌病大鼠線粒體ANT轉運活性，超聲心動圖顯示對心腔大小及心功能有改善作用( P＜0. 05)。結論:在阿霉素誘導擴張性心肌病中，PPARα/PGC-1α對ANT的活性起重要調控作用，激活PPARα/PGC-1α可減輕阿霉素心肌損傷。

［關鍵詞］過氧化物酶體增殖物活化受體α;過氧化物酶體增殖物活化受體協同刺激因子1α;阿霉素;擴張性心肌病;能量代謝

阿霉素( doxorubicin，DOX)在臨床上廣泛應用于治療多種惡性腫瘤，但是因對心肌的毒性作用，大大限制了這一抗腫瘤藥物的應用，隨其用量的增加而引起的慢性心臟毒性會導致不可逆的心肌損傷，最終導致擴張性心肌病( dilated cardiomyopathy，DCM)及充血性心力衰竭［1］。DCM是國際醫學界公認的難題［2］。目前對擴心病中心肌能量代謝變化及調控知之甚少，尤其是過氧化物酶體增殖物激活受體α ( peroxisome proliferator-activated receptors α，PPARα)及過氧化物酶體增殖物活化受體協同刺激因子1α ( peroxisome proliferator-activated receptor coactivator 1 alpha，PGC-1α)對藥物性心肌病中能量代謝的轉錄調控鮮見報道。本研究擬通過阿霉素誘導建立小鼠擴張型心肌病模型，檢測小鼠中PPARα及PGC-1α蛋白的表達，探討其對阿霉素心肌病心力衰竭進程中心肌能量代謝及心衰進程的影響。

材料和方法

1實驗動物

實驗動物為FVB/NJ小鼠，共40只，鼠齡為10 ～12周，均由第三軍醫大學實驗動物中心提供，生產合格證號為SCXX(軍) 2002-007。

2主要試劑

PPARα抑制劑GW 6471購自天津彬馨博澳科技發展有限公司; PPARα特異性激活劑Wy 14643購自上海浩然生物技術有限公司;兔抗小鼠PPARα抗體購自Abcam;兔抗小鼠PGC-1α抗體購自CST;其它試劑為化學分析純。

3實驗方法

3.1動物分組及模型制備根據參考文獻［3］改良制作阿霉素擴張型心肌病小鼠模型。模型組小鼠腹腔注射生理鹽水溶解的阿霉素( 2. 0 mg·kg－1· d－1) 2周，間歇2周后再注射3周共7周，經動態心臟超聲監測、靜脈血B型腦鈉肽( B-type natriuretic peptide，BNP)測定，與正常小鼠作對照，證實制造阿霉素慢性誘導的擴張型心肌病充血性心力衰竭模型成功。在模型建立前，將40只小鼠分為4組:正常對照( control)組、DOX擴心病模型組( DOX組)、PPARα抑制組( PPARα－組)、PPARα激活組( PPARα+組)，每組10只。其中PPARα抑制組采用PPARα抑制劑GW 6471，PPARα激活組采用PPARα激動劑Wy14643。正常對照組小鼠腹腔注射與建模小鼠相同容量( 0. 1 mL)的生理鹽水，PPARα抑制組予PPARα抑制劑GW 6471腹腔注射給藥，給藥濃度為20 mg·kg－1·d－1，PPARα激活組予PPARα特異性激活劑Wy 14643腹腔注射給藥，給藥濃度為20 mg·kg－1·d－1，時間均為2周。

3.2超聲心動圖檢查剔除左胸前壁鼠毛，在Summit生產的臺式麻醉機平臺上，用4%異氟烷(以氧氣為輸送載體)進行吸入誘導麻醉，在小鼠進入外科深麻醉期后，以2%的濃度維持麻醉;使用GE心臟超聲儀，將小動物15 MHz高頻心臟超聲探頭放置于左胸前壁，切取滿意的左室長軸切面后，在乳頭肌水平將M型取樣線垂直于左室后壁而獲得M型超聲心動圖，隨即獲取主動脈流速曲線。選取3個連續心動周期，采用美國超聲心動圖協會推薦方法進行測量，測量數據包括左室舒張末期內徑( end diastolic dimension，EDD)、左室收縮末期內徑( end systolic diameter，ESD)、心率( heart rate，HR)、左室舒張末期容積( end diastolic volume，EDV)、左室收縮末期容積( end systolic volume，ESV)，左室收縮功能由左室短軸縮短率( fractional shortening，FS)和左室射血分數( ejection fraction，EF)。HR由主動脈多普勒血流信號測量。FS、EDV、ESV及EF由以下公式計算: FS = ( EDD－ESD) /EDD; EDV =7×EDD3/( 2. 4 + EDD) ; ESV =7×ESD3/( 2. 4 + ESD) ; EF = ( EDV－ESV) / EDV×100%。

3.3血流動力學參數檢測及留取心肌標本觀察期滿后，分別將各組大鼠用1%戊巴比妥鈉( 30 mg/ kg)腹腔注射麻醉后，分離右頸動脈插管，應用Powerlab/8sp型8道生理記錄儀( Adinstruments Pty)測量心率、平均動脈壓( mean artery pressure，MAP)、主動脈收縮壓( systolic aortic pressure，SAP)、主動脈舒張壓( diastolic aortic pressure，DAP)、左室收縮壓( left ventricular systolic pressure，LVSP)、左室舒張末壓( left ventricular end diastolic pressure，LVEDP)和左室壓力上升或下降最大速度(±dp/dtmax)。完成壓力曲線記錄后立即開胸取出心臟，用預冷的生理鹽水灌注沖洗至沖洗液無紅色。取離梗死處4 mm范圍心室心肌凍存于液氮中，用于Western blot及ATP含量測定，其余部分用于線粒體分離。全過程于冰浴中進行。

3.4Western blot法檢測PPARα及PGC-1α蛋白的表達取各組小鼠的心肌組織，研碎，提取總蛋白，蛋白定量后，取60 μg/well上樣，行SDS-PAGE，轉膜，分別與相關蛋白I抗孵育，再加對應的II抗孵育，ECL發光液顯色，暗室壓片，采集圖像分析。

3.5心肌組織腺嘌呤核苷酸的測定參照Botker等［4］方法進行，色譜條件: Gilson系列高效液相色譜系統，UV檢測器，檢測波長254 nm，靈敏度0. 01 AUFS。色譜柱為4. 6 nm×250 nm，YWG-ODS C1810 μm;流動相為2 mmol/L PBS( pH = 5. 5)，樣本加入量20 μL。采用衡速洗脫，全程20 min，流速1 mL/ min。

3.6心肌線粒體ANT轉運活性的測定用抑制劑終止法測定ANT轉運活性。取制備好的線粒體懸液50 μL分離介質稀釋后加入0. 3 μmol/L的［3H］-ADP溶液20 μL，10 s，立即加入3. 2 nmol/L ANT抑制劑ATR 50 μL，迅速混勻終止ANT轉運功能。4℃、12 000 r/min離心20 min，棄上清，沉淀以1 mL分離介質溶解清洗后加入8. 8 mol/L H2O2400 μL，置于70℃水浴消化40 min，取200 μL用液體閃爍計數法測放射性活性。對照管在加入［3H］-ADP前先加入蒼術苷，用實驗管的放射性活性減去對照管放射性活性即為ANT的轉運活性，結果以ADP含量( nmol·min－1·g－1)表示。

4統計學處理

實驗所有數據均采用SPSS 17. 0進行計算。計量資料采用均數±標準差( mean±SD)表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法計算。以P＜0. 05為差異有統計學意義。

結果

1阿霉素誘導擴張性心肌病模型的建立

通過對FVB/NJ小鼠行DOX腹腔注射慢性中毒誘導( 2 mg·kg－1·d－1)，用藥7周，中間間歇2周，DOX總劑量( 20 mg/kg)，我們成功建立FVB/NJ小鼠擴張型心肌病充血性心力衰竭模型，單純DOX擴心病模型組死亡率僅2%，各項觀察指標包括超聲心動圖檢查、左心室內徑測量、心肌病理切片結果等均符合擴張型心肌病的改變;經統計學處理，對比正常組可見，模型組第9周左室EDD、ESD及BNP顯著增加，IVS、PWT、FS及EF明顯下降，PPARα抑制組死亡率40%，而PPARα激活組死亡率10%，見圖1、表1。

Figure 1.The results of echocardiography and myocardial HE staining in DCM and control group.圖1　阿霉素擴張型心肌病心衰模型超聲心動圖及HE染色圖片

表1　各組小鼠心臟超聲檢查結果Table 1.Echocardiographic results of the mice in different groups ( Mean±SD)

2各組大鼠心肌PPARα及PGC-1α的蛋白表達變化

與正常組比較，DOX模型組、給予PPARα抑制劑組及給予PPARα激動劑組PPARα及PGC-1α蛋白表達明顯下降;而相對DOX模型組，PPARα+組的PPARα和PGC-1α蛋白表達明顯上調，PPARα－組PPARα和PGC-1α蛋白明顯下調，差異顯著( P＜0. 05)，見圖2。

Figure 2.The protein expression of PPARα and PGC-1α in the myocardium determined by Western blot.Mean±SD.n =4.*P＜0. 05 vs control group;#P＜0. 05 vs DOX group.圖2　各組小鼠心肌PPARα及PGC-1α蛋白的表達

3心臟超聲檢查結果

與正常對照組相比，單純DOX模型組左室EDD 及ESD明顯升高( P＜0. 05)，FS及EF均顯著降低( P＜0. 05)，PPARα+組與正常對照組比較，雖然EDD、ESD值較大，EF、FS有所下降，但未見明顯統計學差異。經統計，PPARα+組EDD、ESD較DOX組顯著縮小，而FS、EF較DOX組明顯著升高( P＜0. 05)，PPARα－組心臟超聲檢查顯示EDD和ESD明顯高于正常對照組，FS及EF明顯低于對照組( P＜0. 05)，見圖3、表1。

4血流動力學檢測結果

與正常對照組比較，DOX模型組LVSP、+ dp/ dtmax及－dp/dtmax水平顯著降低( P＜0. 05)，而LVEDP較正常對照組高，差異顯著( P＜0. 05)。PPARα+組與正常對照組各血流動力學檢查未見明顯統計學差異，PPARα－組血流動力學檢查顯示LVSP、+ dp/dtmax及－dp/dtmax水平明顯低于正常對照組，而LVEDP水平明顯高于對照組( P＜0. 05)，見表2。

5各組小鼠心肌線粒體內腺苷酸含量變化

與正常組相比，DOX組、PPARα+組及PPARα－組小鼠心肌線粒體內高能磷酸鹽三磷酸腺苷( adenosine-5’-triphosphoric acid，ATP)、二磷酸腺苷( adenosine-5’-diphosphoric acid，ADP)與一磷酸腺苷( adenosine-5’-monophosphate，AMP)均顯著降低( P＜0. 05) ;與DOX組相比，PPARα+組大鼠心肌線粒體內高能磷酸鹽含量雖然有增高趨勢，但差異不顯著，見圖4。

Figure 3.The results of echocardiography in the mice with different treatments.圖3　各組小鼠典型心臟超聲影像

表2　各組小鼠血流動力學檢測結果Table 2.Hemodynamics results of the mice in different groups( Mean±SD)

Figure 4.The changes of adenylate content in the myocardium in different groups.ATP: adenosine-5’-triphosphoric acid; ADP: adenosine-5’-diphosphoric acid; AMP: adenosine-5’-monophosphate.Mean±SD.n = 5.*P＜0. 05 vs control group.圖4　大鼠心肌線粒體內高能磷酸鹽含量的改變

6各組小鼠心肌線粒體ANT轉運活性的變化

與正常組相比，阿霉素心肌病小鼠的心肌ANT轉運活性均降低( P＜0. 05) ;而PPARα－組心肌ANT轉運活性相對DOX組更為降低( P＜0. 05)，見圖5。

Figure 5.The changes of myocardial mitochondrial ANT transport activity in different groups.Mean±SD.n = 5.*P＜0. 05 vs control group;#P＜0. 05 vs DOX group.圖5　各組大鼠心肌線粒體ANT轉運活性的比較

討論

阿霉素為臨床常用的廣譜、高效蒽環類抗腫瘤藥，廣泛用于急慢性白血病、各種實體瘤等多種癌癥的化療，效果顯著。然而，DOX明顯的、不可逆的劑量依賴性心臟毒性，嚴重限制其臨床應用，其由于取材方便，方法簡單，結果滿意，其常被用于誘導非缺血性心肌病模型。目前國內、外多采用兔、大鼠作為阿霉素的誘導對象，但采用這2種動物為對象具有體重、大、用藥多、費用高、死亡率高的缺點［5-6］。為此，本研究采用FVB/NJ小鼠作為誘導對象，以DOX腹腔注射慢性中毒誘導( 2 mg·kg－1·d－1)，用藥7周，中間間歇2周，DOX總劑量( 20 mg/kg)，用藥規律基本符合阿霉素臨床用藥規律，成功建立FVB/NJ小鼠擴張型心肌病充血性心力衰竭模型，模型成功率為98%，各項觀察指標包括超聲心動圖檢查、左心室內徑測量、心肌病理切片結果等均符合擴張型心肌病的改變［7］，具有經濟、可靠、符合臨床用藥療程等優點，為阿霉素心肌病研究的順利進行提供了保障。

目前，阿霉素心肌病的發病機制仍未闡明。一般認為，在DOX引起的心臟毒性發病過程中，線粒體是主要靶向器官，DOX親和心肌后，阿霉素氧化還原為半醌，產生大量氧自由基直接攻擊線粒體，發生線粒體結構和功能障礙，表現為線粒體腫脹、裂解、嵴斷裂直至溶解，使其氧化磷酸化受到抑制，ATP生成障礙，嚴重影響心肌的收縮和舒張功能［8-9］。

過氧化物酶體增生物激活受體( peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是心肌脂質和能量代謝的重要調控子，調控出生后心肌線粒體編碼的脂肪酸β氧化酶的大部分核基因表達［10］。PGC-1α是PGC-1家族被發現的第1個成員，隨后PGC-1α的同源蛋白PGC-1β以及PRC陸續被發現，構成一個小的輔激活因子家族，PGC-1是線粒體生物合成和呼吸的一個關鍵調節點［11-13］。有人研究發現通過上調PGC-1通路可以調節線粒體生物合成，從而預防和逆轉各種疾病的戰略，包括肥胖和糖尿病［14］。在對心肌缺血/再灌注、心肌梗死、壓力負荷性心衰動物模型的研究中發現PPARα/PGC-1α對心功能產生了有益作用，但其在阿霉素誘導的心肌病中的作用尚不明確。

本研究采用上述阿霉素誘導的小鼠擴張型心肌病模型，檢測其中PPARα及PGC-1α蛋白的表達，并在造模成功后分別采用PPARα抑制劑及激動劑對模型進行處理，檢測各組超聲心動圖和血流動力學變化情況。結果顯示PPARα及PGC-1α蛋白在空白模型組、PPARα抑制劑及激動劑組中表達明顯低于正常組。超聲心動圖顯示DOX誘導組左室內徑增大，心功能降低，采用PPARα抑制劑處理的小鼠其左室舒張末期或收縮末期內徑、左室短軸縮短率及左心室射血分數均更加惡化，而采用PPARα激動劑組的小鼠其上述指標較DOX誘導組及PPARα抑制劑組改善。進一步地，我們對各組小鼠的血流動力學指標也進行了檢測，其結果顯示模型組及PPARα抑制劑組左心室收縮壓、收縮期左室發展壓最大變化速率、舒張末期左室發展壓最大變化速率均較正常組別有明顯的降低，而左室舒張末壓則相對較高，而PPARα激動劑組血流動力學紊亂情況明顯改善，和心臟超聲檢測結果相符。

同時本研究發現，在阿霉素誘導擴張型心肌病后，通過激活PPARα/PGC-1α，升高PPARα/PGC-1α蛋白表達的同時，雖然線粒體內高能磷酸鹽含量未發現有顯著變化，但明顯改善阿霉素心肌病小鼠線粒體ANT轉運活性，對血流動力學指標有改善作用，延緩了心衰的發展，而予抑制PPARα/PGC-1α時則產生相反的作用，促進心腔擴張和心衰的進展。既往研究發現通過苯扎貝特藥理過程或者PPARα-PGC-1α轉基因過表達途徑代謝調節產生的線粒體生物合成對小鼠線粒體肌病模型有顯著效果，認為PPARα-PGC-1α途徑將成為治療線粒體肌病的一種有效手段［15］。本研究從正反兩方面干預PPARα-PGC-1α途徑，更進一步證實，針對線粒體保護的治療方法對DOX誘導的心肌病是有效的，其機制可能與通過保護線粒體、上調凋亡調控基因的表達抑制阿霉素誘導的心肌細胞凋亡等有關。

綜上，本實驗揭示了阿霉素誘導的擴張型心肌病小鼠中PPARα及PGC-1α呈低表達，從正反兩方面觀察平衡調控心肌能量代謝對阿霉素誘導的充血性心力衰竭的影響，證實促進PPARα/PGC-1α的激活，可減輕阿霉素誘導的心肌損傷，為今后該類疾病的防治提供了新的潛在治療靶點，其具體機制值得進一步研究。

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Role of PPARα/PGC-1α in doxorubicin induced mouse dilated cardiomyopathy

WANG Xue-sheng1，YANG Yong-yao2，YANG Tian-he2，JIANG Qing-an2
(1Department of Cardiology，The People’s Hospital of Tongren，Tongren 554300，China;2Department of Cardiology，Guizhou Provincial People’s Hospital，Guiyang 550002，China.E-mail: yangyy19@ hotmail.com)

［ABSTRACT］AIM: To investigate the changes of peroxisome proliferator-activated receptors ( PPAR)α/peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 alpha ( PGC-1α) in doxorubicin ( DOX) induced dilated cardiomyopathy ( DCM) and its effect on the energy metabolism and myocardial function in mice.METHODS: Forty mice were randomly divided into 4 groups: control group，DOX group，PPARα inhibitor group and PPARα agonist group.The DCM model was established by injection of DOX.The protein levels of PPARα/PGC-1α were detected.The PPARα inhibitor and PPARα agonist were used 2 weeks beforeinjection of DOX.The contents of adenine acid and phosphocreatine ( Pcr) in the mitochondria were measured by high-performance liquid chromatography ( HPLC).The ANT activity was analyzed by the atractyloside-inhibitor stop technique.The changes of the echocardiography and hemodynamics were also observed.RESULTS: DOX induced DCM model was successfully established.The protein levels of PPARα and PGC-1α in control group were significantly higher than those in DOX group ( P＜0. 05).Both of the high-energy phosphate contents and the transport activity of ANT were decreased in DOX group ( P＜0. 05)，and the hemodynamic parameters were disordered ( P＜0. 01).Compared with DOX group，PPARα inhibitor pre-treatment significantly reduced the PPARα/PGC-1α expression.Mean-book=1161,ebook=17while，high-energy phosphate contents in the mitochondria and the ANT transport activity of the mitochondria decreased，as well as the left ventricular function ( P＜0. 05).On the other hand，PPARα agonist significantly increased the expression of PPARα and PGC-1α，and improved the transport activity of ANT.In addition，the hemodynamic parameters were ameliorated，but the high-energy phosphate contents of the mitochondria did not significantly change.CONCLUSION: PPARα/PGC-1α plays an important role in the regulation of ANT transport activity in dilated cardiomyopathy induced by DOX，and the activation of PPARα/PGC-1α has protective effects on the DCM induced by DOX.

［KEY WORDS］Peroxisome proliferator-activated receptors α; Peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1α; Doxorubicin; Dilated cardiomyopathy; Energy metabolism

通訊作者△Tel: 0851-5937213; E-mail: yangyy19@ hotmail.com

*［基金項目］國家自然科學基金資助項目( No.81260053)

［收稿日期］2015-01-04［修回日期］2015-02-11

［文章編號］1000-4718( 2015)07-1160-06

［中圖分類號］R541. 6; R363.2

［文獻標志碼］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.07.002