WHO 2014年版《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》系列解讀之八(單耐藥和多耐藥結核病的治療管理)

黃麥玲 高孟秋

?

WHO 2014年版《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》系列解讀之八(單耐藥和多耐藥結核病的治療管理)

黃麥玲 高孟秋

WHO于2014年推出的《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》(簡稱“2014《指南》”)[1]對耐藥結核病及其相關的概念及診療進行了規范和更新，以指導耐藥結核病的防治。筆者就單耐藥和多耐藥結核病的定義及診治原則進行解讀，以供我國結核病防治工作者參考。

一般情況介紹

單耐藥結核病：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外藥物敏感性試驗(DST)證實對1種一線抗結核藥物耐藥的結核?。欢嗄退幗Y核?。菏侵附Y核病患者感染的結核分枝桿菌體外DST證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)的結核病。而WHO 2008《指南》緊急更新版[2]對單耐及多耐藥結核病做了如下定義：(1)單耐藥結核?。菏侵附Y核病患者感染的結核分枝桿菌體外DST證實對1種抗結核藥物耐藥的結核??；(2)多耐藥結核病：是指結核病患者感染的結核分枝桿菌體外DST證實對1種以上抗結核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)的結核病。與WHO 2008《指南》相比，2014《指南》強調單耐藥和多耐藥是針對一線抗結核藥物耐藥。

由于耐多藥結核病治療的困難及其可引起高發病率和死亡率，因此結核病控制規劃通常更多關注于耐多藥結核病。事實上耐藥監測結果顯示，單耐藥和多耐藥結核病較耐多藥結核病更常見。全球數據顯示，在新患者中，耐多藥結核病的患病率是3%，而單耐藥和多耐藥的患病率高達17%[3]。這部分患者如果得不到正確的治療，耐藥情況將進一步惡化，甚至發展成為耐多藥結核病。在實驗室檢測能力有限的情況下，這些患者常常被誤診，而被用標準的一線藥物方案進行治療；有些患者很可能在短期內臨床癥狀和細菌學檢查結果好轉，但是存在治療失敗和復發的風險，耐藥情況可能會進一步加重。所以正確治療單耐藥和多耐藥結核病患者，可以避免其發展成為耐多藥結核病。

通過模擬模型得出的證據顯示，對所有患者在治療前進行異煙肼和利福平的DST檢測，是最符合成本-效益要求的，可以最大程度地避免死亡及發展成為耐多藥結核病[4]。WHO建議在具有實驗室條件的情況下，在診斷結核病的同時即進行異煙肼和利福平或利福平單藥的快速DST檢測，而非進行傳統DST檢測或不做DST檢測即開始對患者進行抗結核治療[5]。在治療開始前進行異煙肼和利福平的快速DST檢測有助于發現更多的單耐藥和多耐藥結核病患者。未來隨著快速DST技術的應用，臨床上將有越來越多的單耐藥和多耐藥結核病患者被發現。WHO 治療初治患者的標準6個月化療方案(2HREZ/4HR)及治療復治患者的8個月方案(2SHREZ/1HREZ/5HRE)，對于治療含有異煙肼或利福平耐藥的單耐藥和多耐藥結核病還沒有取得滿意的治療結果。WHO的8個月復治方案適合于在復治患者中有極少比例異煙肼單耐藥或多耐藥的情況。目前，在少數僅有的幾個樣本量很少的隊列研究中顯示出8個月復治方案治療單耐藥或多耐藥結核病效果不佳(在異煙肼耐藥的患者中，失敗率達到18%～44%)[6]。此外，應用WHO“一線藥物方案”治療單耐藥或多耐藥結核病增加了治療失敗的風險，更嚴重的是可能會發展成為獲得性的耐多藥結核病[7-10]。很少有隨機的臨床試驗來研究單藥或多耐藥結核病的最佳治療方案[6]。由于缺少證據，因此以下筆者的建議來源于有限的觀察性隊列研究數據和專家建議，期望未來DST檢測可以在全球范圍內快速推廣應用。

單耐藥和多耐藥結核病的治療

應用線性探針技術(LPA)方法檢測異煙肼和利福平耐藥，在1～2 d內即可獲得檢測結果。如果應用傳統DST檢測，很難在幾個星期或幾個月內得到檢測結果。由于Xpert Mtb/RIF 系統僅能檢測利福平的耐藥性，因此這種方法不能區別單耐藥、多耐藥和耐多藥結核病(一旦檢測到利福平耐藥，要按照耐多藥結核病方案治療，見下述)。

一旦獲得DST的檢測結果，需要仔細評估獲得檢測結果時菌群的真實狀態，因為DST的樣本留取時間要早于檢測報告的時間(也就是說醫生需要評估在留取標本的時刻到獲得DST報告的時間內是否可能出現獲得性耐藥)。對于快速DST來說，結果會在幾天內報告，很少會出現菌株的耐藥發生變化。對于傳統DST來說，常常在樣本留取后幾個月才能獲得檢測結果，因此在這期間很可能會發生新的耐藥。

當僅應用1種或2種敏感藥物治療相當長一段時間后，需要重新評估藥物的敏感性(1個月或更多的時間，甚至少于1個月的時間在不恰當的方案治療下可以導致耐藥)。舉例如下：

如果某位患者在治療開始的時候送檢痰標本進行DST檢測，4個月后檢測結果報告給治療醫生，結果顯示對利福平敏感而對異煙肼和乙胺丁醇耐藥。這個結果在治療4個月后才報告，因此必須評估是否發生了進一步的耐藥。

如果上述患者在鞏固期用固定劑量復合劑(異煙肼和利福平)治療，那么意味著這個患者以利福平單藥治療2個月。對于該患者來說，有可能在鞏固期治療中發生利福平耐藥。因此，了解接受治療時所用的可能有效的藥物及痰樣本留取時間和新方案設計的時間是很重要的一件事(也就是說，任何一種敏感菌株可能變為耐藥菌株)。

如果有條件應用Xpert Mtb/RIF 系統，那么快速DST檢測是應該做的，以便觀察患者是否進一步發展為單耐藥結核病或多耐藥結核病，如果已經發展為利福平耐藥，那么化療方案需要調整為耐多藥結核病治療方案。

示例中的治療方案源于假定耐藥種類在收集痰樣本送檢時和重新設計方案的間隔時間內沒有發生變化。示例中的化療方案沒有考慮產生更多的耐藥，因此在獲得再一次的DST檢測結果前，更希望方案可以覆蓋可能的耐藥藥物。

最后，必須強調：DST檢測結果僅被解釋為提示結核分枝桿菌對藥物敏感或者耐藥。臨床上一個對一線藥物治療效果不好或者失敗的患者可能對所有藥物都耐藥，而DST報告可能對其中一些敏感。當臨床病史提示可能錯誤報告了藥物敏感性時，往往提示DST報告可能出錯，不能再依賴有問題的藥物。當DST檢測提示敏感而臨床及細菌學檢查提示治療失敗時，需要重新回顧患者對治療的依從性。

一、對異煙肼單耐藥患者的治療

患者如果診斷為對異煙肼單藥耐藥(或者只對異煙肼和鏈霉素耐藥)，通常采用6～9個月的利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺治療方案。然而由于乙胺丁醇和吡嗪酰胺的DST檢測結果不可靠，因此不知道患者感染的是不是真正的單耐藥菌株或多耐藥菌株[6,11](對常規的方案設計來說，乙胺丁醇和吡嗪酰胺的DST結果不可靠。如果DST試驗結果來源于可信賴的試驗室，結果顯示對乙胺丁醇和吡嗪酰胺耐藥，在方案中將不再納入這2個藥物治療單耐藥和多耐藥結核病)。利福平-乙胺丁醇-吡嗪酰胺方案用于治療異煙肼單藥耐藥時，需要警惕并監測是否存在利福平耐藥。例如，該方案治療后如果患者沒有取得臨床效果，并且痰涂片或者培養在治療2個月末和3個月末陽性，需要進行Xpert Mtb/RIF檢測，以明確是否有利福平耐藥，如果結果為利福平耐藥，則應該對患者采用耐多藥結核病的治療方案。

另外，如果根據病史對乙胺丁醇或者吡嗪酰胺的DST檢測結果存有異議，應該按照異煙肼多耐藥(異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺有或無鏈霉素耐藥)的方案治療，即利福平、氟喹諾酮加乙硫異煙胺，在治療的最初2～3個月加二線注射劑(選或不選用吡嗪酰胺)。

最后，有些專家治療針對異煙肼單藥耐藥，建議采用利福平-乙胺丁醇-吡嗪酰胺再加上氟喹諾酮類藥物。同時監測利福平是否耐藥。

二、包含異煙肼耐藥的多耐藥結核病患者的治療

關于異煙肼單藥耐藥治療方案的研究很少，而對于含有異煙肼的多耐藥結核病治療方案的研究更少[6]。多耐藥結核分枝桿菌菌株感染的結核病，治療失敗后發展成為耐多藥結核病的風險很高。如果一旦診斷為利福平耐藥，則應該采用耐多藥結核病的化療方案。

三、含有對利福平耐藥的單耐藥或多耐藥結核病患者的治療

不同地區，利福平單耐藥和多耐藥的數據不太一致。所有感染利福平耐藥菌株的患者需要全程采用耐多藥結核病治療方案，方案中需要加入異煙肼，直到DST檢測結果顯示需要調整方案。如果DST檢測結果顯示對異煙肼是敏感的，異煙肼可以保留在多耐藥治療方案中。對于利福平耐藥的患者，如果異煙肼的耐藥結果未知，僅使用Xpert Mtb/RIF技術診斷結核病，則建議使用線性探針或傳統的表型耐藥方法診斷異煙肼是否耐藥。如果異煙肼對結核分枝桿菌的藥物敏感性不詳，那么需要在方案中加入異煙肼(詳見表1)。

各種不同類型的單耐藥和多耐藥結核病建議治療方案和療程詳見表1。

單藥耐藥和多藥耐藥結核病患者的登記報告

患單耐藥和多耐藥結核病并且接受二線抗結核藥物治療的患者需要登記在二線抗結核藥物治療中，但要與耐多藥結核病區別。單耐藥和多耐藥結核病患者如僅使用一線的抗結核藥物，則登記在基本管理單元，標記為有修改的一線治療方案。

在僅用Xpert Mtb/RIF系統檢測的醫療機構中，一旦確診為利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis， RR-TB)，即調整為完整的MDR治療方案，無論利福平單耐藥或多耐藥，都需要接受完整的耐多藥方案治療。

表1 單藥耐藥和多藥耐藥結核病治療方案

注 H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；FQ：氟喹諾酮。在治療前與治療后2、3個月應用Xpert Mtb/RIF檢測R是否耐藥，不是監測治療效果，因為在治療過程中該項檢測可以陽性，甚至治愈后亦可是陽性(死菌的檢測結果PCR亦可持續陽性)。僅僅是為了檢測R在治療過程中有無突變

[1] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guideline for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva：World Health Organization, 2014.

[2] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402.Geneva：World Health Organization, 2008.

[3] World Health Organization.Anti-tuberculosis drug resistance in the world: report No 4. WHO/HTM/TB/2008.394.Geneva: World Health Organization，2008.

[4] Oxlade O, Falzon D, Menzies D. Evaluation of the potential impact and cost-effectiveness of different strategies to detect drug-resistant tuberculosis. Eur Resp J, 2012, 39(3):626-634.

[5] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. WHO/HTM/TB/2011.6.Geneva：World Health Organization, 2011.

[6] Menzies D, Benedetti A, Paydar A, et al. Standardized treatment of active tuberculosis in patients with previous treatment and/or with mono-resistance to isoniazid: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med, 2009,6: e1000150.

[7] Quy HT, Lan NT, Borgdorff MW, et al. Drug resistance among failure and relapse cases of tuberculosis: is the standard re-treatment regimen adequate? Int J Tuberc Lung Dis, 2003, 7(7):631-636.

[8] Seung KJ, Gelmanova IE, Peremitin GG, et al. The effect of initial drug resistance on treatment response and acquired drug resistance during standardized short-course chemotherapy for tuberculosis. Clin Infect Dis, 2004, 39(9):1321-1328.

[9] Matthys F, Rigouts L, Sizaire V, et al. Outcomes after che-motherapy with WHO category Ⅱ regimen in a population with high prevalence of drug-resistant tuberculosis. PLoS One, 2009, 4(11):e7954.

[10] Jacobson KR, Theron D, Victor TC, et al.Treatment outcomes of isoniazid-resistant tuberculosis patients, Western Cape Province, South Africa. Clin Infect Dis, 2011, 53(4):369-372.

[11] Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Amer J Resp Critical Care Med, 2003, 167:603-662.

[12] Varaine F, Rich M. Tuberculosis: Practical guide for clinicians, nurses, laboratory technicians and medical auxiliaries. Geneva: Médecins Sans Frontières (MSF) and Partners in Health,2013.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.019

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核二科

高孟秋，Email：gaomqwdm@aliyun.com

2015-05-07)