二甲雙胍聯合胰島素治療2型糖尿病對腎功能及胰島B細胞功能的影響研究

秦玉祥　李行勇　劉桂華

[摘要] 目的 探討二甲雙胍聯合胰島素治療2型糖尿病對腎功能和胰島B細胞功能的影響。 方法 將278例糖尿病腎病患者隨機、雙盲法分為二甲雙胍聯合胰島素治療組（實驗組）、單純胰島素治療組（對照組），比較兩組UAER、24h尿蛋白和胰島B細胞功能。 結果 治療后，兩組患者UAER和24h尿蛋白均明顯降低，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，實驗組下降程度更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后兩組患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS與治療前比較差異具有統計學意義（P<0.05），且兩組間差異具有顯著性（P<0.05），FINS治療前后差異具有統計學意義（P<0.05），但兩組間差異并無統計學意義（P>0.05）；ISI治療前后及兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。 結論 二甲雙胍聯合胰島素能夠改善2型糖尿病患者胰島素抵抗，改善腎功能，是治療糖尿病的可行方案。

[關鍵詞] 糖尿病腎病；二甲雙胍；胰島素；雙盲

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）04-38-04

隨著社會老齡化的不斷加重，糖尿病腎病的發病率越來越高，甚至已成為慢性腎臟病中發病率最高的一類（25%～40%）。糖尿病腎病預后差，終末期5年生存率不足20%[1]。我國糖尿患者數量較多，糖尿病腎病的防治尤為重要。近年來ADA/EASD將二甲雙胍聯合胰島素作為2型糖尿病的首選治療方案[1-2]。為進一步驗證該方案的臨床效果，本課題組對278例糖尿病腎病患者進行了隨機、雙盲、對照試驗，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究樣本均為我院門診隨訪病例，研究時間2012年3月～2014年4月。研究對象按照SPSS軟件生成的隨機號碼，以就診順序分發，以奇偶性分為2組。納入標準：年齡≥18歲；符合1999年WHO糖尿病診斷標準，且Moensen DN分期達到Ⅲ期及以上；尿白蛋白排泄率UAER≥20μg/min，尿蛋白<4.5g/24h，腎小球出現小動脈玻璃樣變或結帶型改變；進入研究前患者血糖控制良好；所有觀察對象均自愿參與本研究，簽署知情同意書。排除標準：24h尿蛋白≥4.5g/24h；腎血管性高血壓患者；6個月內有惡性高血壓或腦血管意外、心肌梗死等嚴重病史者；各種難治性水腫患者；血清轉氨酶在正常值2倍以上者；患有或合并其他嚴重原發繼發性疾病者；正在使用ACEⅠ或ARB及停藥不足5個半衰期者；對本藥物出現過敏反應者；孕婦、哺乳期、惡性腫瘤患者；正在參加其他研究的患者。病例的剔除和脫落：如果研究中發現有患者出現病情惡化、嚴重不良反應或過敏、研究對象非正常破盲者剔除研究；由于各種試驗外因素造成的死亡或失訪者為脫落。

1.2 研究方法

本研究采用隨機、雙盲、對照試驗，利用SPSS19.0編程產生隨機號碼，根據隨機數字奇偶性分兩組。每位患者具體進入何組由課題人員用黑信封保存，以A、B表示，研究結束資料分析時揭盲。實驗組以二甲雙胍聯合胰島素治療，對照組以胰島素+安慰劑進行治療，安慰劑由淀粉制成，與二甲雙胍顏色、形狀等完全一致。研究開始前對參加研究的醫護人員進行培訓，使之完全掌握實驗過程尤其是盲法的操作，以防出現觀察對象的污染。

1.3 治療方法

兩組患者均由我院糖尿病中心提供健康教育，對飲食及運動進行干預。所有患者均培養良好的生活方式，控制患者飲食，低鹽低脂低蛋白；降血糖、血壓及血脂，適當運動，禁煙限酒。實驗組使用短效生物合成人胰島素[諾和靈R，丹麥諾和諾德公司，J20100041，規格：300IU/（3mL·支）]，餐前30min注射。劑量根據患者具體情況，采用個體控制法，起始劑量自每餐4～6U開始，根據血糖監測結果每3d調整一次劑量，注意每次調整劑量為1～4U；治療1周后加服二甲雙胍（上海衡山藥業有限公司，H1202079，規格：250mg/片）250mg，tid，3次/d。預期血糖控制目標：空腹血糖<5.8mmol/L，餐后2h血糖<6.7mmol/L。患者與醫生保持密切聯系，每2周隨訪1次。2個月后評價療效。對照組僅服用短效生物合成人胰島素和安慰劑，用法及用量與實驗組一致。

1.4 檢測指標

1.4.1 腎功能檢測 包括尿24h尿蛋白定量（mg/24h），尿白蛋白排泄率UAER，空腹靜脈血漿血糖（FPG），各指標測量使用美國BECKMAN CX8型全自動生化分析儀，試劑購自美國Sigman公司。

1.4.2 胰島B細胞功能檢測 以HOM Caculator 2.0軟件計算Homa胰島素分泌指數（Homa-B）、Homa胰島素抵抗指數（Homa-IR）和胰島素敏感指數（ISI）。

1.4.3 安全性指標監測 包括治療前后血、尿、大便常規、心電圖和肝腎功能檢測等，觀察開始前和觀察期滿各檢查1次，以記錄觀察期間可能出現的不良反應及處理措施。

1.5 統計學分析

數據以SPSS19.0軟件包分析。計量資料以（）表示，獨立樣本t檢驗進行比較，對胰島素、胰島素抵抗指數、胰島素敏感指數等均先進行對數變換后再進行分析；計數資料比較選擇x2檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的人口學特征和基線資料分析

共有278例患者進入，剔除、脫落6例，完成研究者272例。其中，治療組135例，對照組137例，兩組治療前各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），資料具有良好的可比性。見表1。

2.2 治療后兩組患者腎功能比較

治療后，兩組患者UAER和24h尿蛋白均明顯降低，與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05），與對照組相比，實驗組下降程度更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者胰島B細胞功能比較

治療后兩組患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS與治療前相比差異具有統計學意義（P<0.05），且兩組間差異具有顯著性（P<0.05），FINS治療前后差異具有統計學意義（P<0.05）但兩組間差異并無統計學意義（P>0.05）；ISI治療前后及兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 不良反應和安全性監測

經血、尿、大便常規檢測和心電圖、肝功能檢測兩組均未發現明顯不良反應。

3 討論

糖尿病腎病的癥狀會隨病程不斷加重。多中心前瞻性RCT試驗顯示：強化血糖控制，可以降低糖尿病腎病的發生率[3 -4]。胰島素為治療2型糖尿病的經典藥物，但近期研究發現[5-6]，仍有約20%患者無法達到血糖控制目標。我們在考慮血糖綜合控制的前提下，以二甲雙胍聯合胰島素對2型糖尿病進行治療，以探討更為有效的血糖控制盒糖尿病治療方案。

2型糖尿病的發生機制與胰島素α、B細胞功能缺陷有關，尤其是B細胞分泌模式異常作用更大[7]。正常胰島素快速分泌相主要反應胰島B細胞儲備功能有關，而持續胰島素分泌相與B細胞分泌功能有關。多數學者[8-9]認為，2型糖尿病患者B細胞功能障礙主要體現于快速分泌相模式改變。唐曉梅[10]認為，空腹血糖水平與胰島素B細胞功能失代償程度具有直接關系（Pearson spho=0.841，P<0.01）。糖尿病患者用餐后出現胰島素早時相分泌降低、高峰滯后，從而導致出現餐后血糖一過性增高，并進一步造成并發癥發生。及時糾正早時相胰島素分泌缺陷，改善胰島素B細胞功能，對減少餐后血糖增高、維持血糖穩定、減少高胰島素血癥至關重要。本研究中以ISI評價胰島素敏感性，以HOMA-IR評價胰島素抵抗，HOMA-B結合FINS反應胰島素分泌，以1hINs/FINS反應胰島素快速分泌相。結果發現，實驗組快速相胰島素分泌改善明顯，與對照組相比差異具有統計學意義（P<0.05）；祝海英[11]認為，二甲雙胍可以提高周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖利用，消除葡萄糖的毒性作用，使損傷的胰島素快速時相分泌功能得以恢復。

對腎功能的研究也顯示，聯合治療時UAER和24h尿蛋白改善明顯。說明聯合治療能夠延緩腎小球濾過率降低、改善腎內血流動力、減少尿蛋白排出，在改善血糖的同時加強腎組織保護，對2型糖尿病患者來說，二甲雙胍聯合胰島素治療能夠在一定延緩其不良并發癥發生，這對疾病的控制具有重要的臨床意義[12]。

（下轉第 頁

二甲雙胍聯合胰島素治療2型糖尿病對腎功能

及胰島B細胞功能的影響研究

秦玉祥1 李行勇2 劉桂華3

1.廣東省汕頭市龍湖醫院急診科，廣東汕頭515000；2.廣東省汕頭市中心醫院檢驗科，廣東汕頭515031；3.廣東省汕頭市龍湖醫院檢驗科，廣東汕頭515000

[摘要] 目的 探討二甲雙胍聯合胰島素治療2型糖尿病對腎功能和胰島B細胞功能的影響。 方法 將278例糖尿病腎病患者隨機、雙盲法分為二甲雙胍聯合胰島素治療組（實驗組）、單純胰島素治療組（對照組），比較兩組UAER、24h尿蛋白和胰島B細胞功能。 結果 治療后，兩組患者UAER和24h尿蛋白均明顯降低，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，實驗組下降程度更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后兩組患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS與治療前比較差異具有統計學意義（P<0.05），且兩組間差異具有顯著性（P<0.05），FINS治療前后差異具有統計學意義（P<0.05），但兩組間差異并無統計學意義（P>0.05）；ISI治療前后及兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。 結論 二甲雙胍聯合胰島素能夠改善2型糖尿病患者胰島素抵抗，改善腎功能，是治療糖尿病的可行方案。

[關鍵詞] 糖尿病腎病；二甲雙胍；胰島素；雙盲

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）04-38-04

Study of influence on pancreatic beta cell function and renal function and islet of the treatment within metformin combined with insulin for type 2 diabetes mellitus

QIN Yuxiang1 LI Xingyong2 LIU Guihua3

1.Department of Emergency， Longhu Hospital of Shantou City， Shantou 515000， China； 2.Department of Laboratory， Shantou Central Hospital， Shantou 515031， China； 3.Department of Laboratory， Longhu Hospital of Shantou City， Shantou 515000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of metformin combined with insulin on renal function and islet beta cell function in treatment of type 2 diabetes. Methods 278 cases of diabetic nephropathy patients were randomized， double-blind divided into metformin combined with insulin treatment group（experimental group）， insulin treatment group（control group）， compared UAER， 24h-urinary proteins and islet beta cell function of two groups. Results After treatment， UAER and 24-urine proteins of two groups were decreased significantly， the difference had statistical significance to those before treatment（P<0.05）， the decreased degree of experimental group was more obvious to the control group， the difference was statistically significant（P<0.05）； HOMA-B， HOMA-IR， 1hINs/FINS of two groups had statistically significant difference to those before treatment（P<0.05）， and the difference between the two groups was significant（P<0.05）， statistically significant differences in FINS was found between that before and that after treatment（P<0.05）， but the difference between the two groups was not significant（P>0.05）； ISI before treatment had no difference to that after treatment， so did the difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion Metformin combined with insulin can improve the insulin resistance of type 2 diabetic patients， improve renal function， it is a feasible plan for treatment of diabetes.

[Key words] Diabetes nephropathy； Metformin； Insulin； Double blind

隨著社會老齡化的不斷加重，糖尿病腎病的發病率越來越高，甚至已成為慢性腎臟病中發病率最高的一類（25%～40%）。糖尿病腎病預后差，終末期5年生存率不足20%[1]。我國糖尿患者數量較多，糖尿病腎病的防治尤為重要。近年來ADA/EASD將二甲雙胍聯合胰島素作為2型糖尿病的首選治療方案[1-2]。為進一步驗證該方案的臨床效果，本課題組對278例糖尿病腎病患者進行了隨機、雙盲、對照試驗，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究樣本均為我院門診隨訪病例，研究時間

表1 兩組人口學特征和基線資料比較

比較項目 實驗組 對照組 x2/t P

n 135 137

性別（男/女） 73/62 74/63 1.074 0.321

年齡（歲） 56.99±10.45 57.12±9.73 1.231 0.218

DN分期（Ⅲ/Ⅳ） 95/40 98/29 1.443 0.197

病程（年） 7.24±3.25 7.23±3.33 0.654 0.742

UAER（mg/24h） 242.33±53.15 239.54±42.21 1.315 0.213

24h尿蛋白（mg/24h） 454.87±56.57 462.62±53.23 2.125 0.136

空腹血糖（mmol/L） 7.23±4.77 7.11±3.56 0.632 0.776

2012年3月～2014年4月。研究對象按照SPSS軟件生成的隨機號碼，以就診順序分發，以奇偶性分為2組。納入標準：年齡≥18歲；符合1999年WHO糖尿病診斷標準，且Moensen DN分期達到Ⅲ期及以上；尿白蛋白排泄率UAER≥20μg/min，尿蛋白<4.5g/24h，腎小球出現小動脈玻璃樣變或結帶型改變；進入研究前患者血糖控制良好；所有觀察對象均自愿參與本研究，簽署知情同意書。排除標準：24h尿蛋白≥4.5g/24h；腎血管性高血壓患者；6個月內有惡性高血壓或腦血管意外、心肌梗死等嚴重病史者；各種難治性水腫患者；血清轉氨酶在正常值2倍以上者；患有或合并其他嚴重原發繼發性疾病者；正在使用ACEⅠ或ARB及停藥不足5個半衰期者；對本藥物出現過敏反應者；孕婦、哺乳期、惡性腫瘤患者；正在參加其他研究的患者。病例的剔除和脫落：如果研究中發現有患者出現病情惡化、嚴重不良反應或過敏、研究對象非正常破盲者剔除研究；由于各種試驗外因素造成的死亡或失訪者為脫落。

1.2 研究方法

本研究采用隨機、雙盲、對照試驗，利用SPSS19.0編程產生隨機號碼，根據隨機數字奇偶性分兩組。每位患者具體進入何組由課題人員用黑信封保存，以A、B表示，研究結束資料分析時揭盲。實驗組以二甲雙胍聯合胰島素治療，對照組以胰島素+安慰劑進行治療，安慰劑由淀粉制成，與二甲雙胍顏色、形狀等完全一致。研究開始前對參加研究的醫護人員進行培訓，使之完全掌握實驗過程尤其是盲法的操作，以防出現觀察對象的污染。

1.3 治療方法

兩組患者均由我院糖尿病中心提供健康教育，對飲食及運動進行干預。所有患者均培養良好的生活方式，控制患者飲食，低鹽低脂低蛋白；降血糖、血壓及血脂，適當運動，禁煙限酒。實驗組使用短效生物合成人胰島素[諾和靈R，丹麥諾和諾德公司，J20100041，規格：300IU/（3mL·支）]，餐前30min注射。劑量根據患者具體情況，采用個體控制法，起始劑量自每餐4～6U開始，根據血糖監測結果每3d調整一次劑量，注意每次調整劑量為1～4U；治療1周后加服二甲雙胍（上海衡山藥業有限公司，H1202079，規格：250mg/片）250mg，tid，3次/d。預期血糖控制目標：空腹血糖<5.8mmol/L，餐后2h血糖<6.7mmol/L。患者與醫生保持密切聯系，每2周隨訪1次。2個月后評價療效。對照組僅服用短效生物合成人胰島素和安慰劑，用法及用量與實驗組一致。

1.4 檢測指標

1.4.1 腎功能檢測 包括尿24h尿蛋白定量（mg/24h），尿白蛋白排泄率UAER，空腹靜脈血漿血糖（FPG），各指標測量使用美國BECKMAN CX8型全自動生化分析儀，試劑購自美國Sigman公司。

1.4.2 胰島B細胞功能檢測 以HOM Caculator 2.0軟件計算Homa胰島素分泌指數（Homa-B）、Homa胰島素抵抗指數（Homa-IR）和胰島素敏感指數（ISI）。

1.4.3 安全性指標監測 包括治療前后血、尿、大便常規、心電圖和肝腎功能檢測等，觀察開始前和觀察期滿各檢查1次，以記錄觀察期間可能出現的不良反應及處理措施。

1.5 統計學分析

數據以SPSS19.0軟件包分析。計量資料以（）表示，獨立樣本t檢驗進行比較，對胰島素、胰島素抵抗指數、胰島素敏感指數等均先進行對數變換后再進行分析；計數資料比較選擇x2檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的人口學特征和基線資料分析

共有278例患者進入，剔除、脫落6例，完成研究者272例。其中，治療組135例，對照組137例，兩組治療前各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），資料具有良好的可比性。見表1。

2.2 治療后兩組患者腎功能比較

治療后，兩組患者UAER和24h尿蛋白均明顯降低，與治療前相比差異有統計學意義（P<0.05），

表2 兩組患者腎功能比較（，mg/24h）

項目 時間 實驗組 對照組 t P

UAER 治療前 220.33±39.65 218.54±75.36 3.542 >0.05

治療后 103.43±54.67*# 190.65±47.54# 25.654 <0.05

t 178.865 117.638

P <0.05 <0.05

24h尿蛋白 治療前 465.87±56.97 472.62±23.98 3.765 >0.05

治療后 324.54±78.76*# 376.54±48.98# 21.374 <0.05

*t 98.372 31.384

*P <0.05 <0.05

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

表3 兩組患者胰島B細胞功能比較（）

組別 ln（HOMA-B） ln（HOMA-IR） ln（ISI） FINS（mIu/L） 1hINs/FINS

對照組 治療前 2.63±0.69 5.51±2.17 -4.56±0.21 7.58±3.24 1.58±0.54

治療后 2.97±1.36# 3.14±1.12# -3.99±1.25 5.36±4.12# 2.29±1.02#

t 4.424 8.473 1.321 6.433 7.334

P <0.05 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05

實驗組 治療前 2.58±0.49 5.41±3.01 -4.21±1.95 7.62±3.58 1.61±0.64

治療后 3.15±1.32*# 0.92±1.63*# -4.08±2.73 5.66±1.48# 2.84±1.63*#

t 6.443 10.394 0.975 5.369 11.786

P <0.05 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05

*t 4.059 11.390 0.894 1.129 3.487

*P <0.05 <0.05 >0.05 >0.05 <0.05

注：與對照組治療后比較，*P<0.05；與同組治療前相比，#P<0.05

與對照組相比，實驗組下降程度更為明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者胰島B細胞功能比較

治療后兩組患者HOMA-B、HOMA-IR、1hINs/FINS與治療前相比差異具有統計學意義（P<0.05），且兩組間差異具有顯著性（P<0.05），FINS治療前后差異具有統計學意義（P<0.05）但兩組間差異并無統計學意義（P>0.05）；ISI治療前后及兩組間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 不良反應和安全性監測

經血、尿、大便常規檢測和心電圖、肝功能檢測兩組均未發現明顯不良反應。

3 討論

糖尿病腎病的癥狀會隨病程不斷加重。多中心前瞻性RCT試驗顯示：強化血糖控制，可以降低糖尿病腎病的發生率[3 -4]。胰島素為治療2型糖尿病的經典藥物，但近期研究發現[5-6]，仍有約20%患者無法達到血糖控制目標。我們在考慮血糖綜合控制的前提下，以二甲雙胍聯合胰島素對2型糖尿病進行治療，以探討更為有效的血糖控制盒糖尿病治療方案。

2型糖尿病的發生機制與胰島素α、B細胞功能缺陷有關，尤其是B細胞分泌模式異常作用更大[7]。正常胰島素快速分泌相主要反應胰島B細胞儲備功能有關，而持續胰島素分泌相與B細胞分泌功能有關。多數學者[8-9]認為，2型糖尿病患者B細胞功能障礙主要體現于快速分泌相模式改變。唐曉梅[10]認為，空腹血糖水平與胰島素B細胞功能失代償程度具有直接關系（Pearson spho=0.841，P<0.01）。糖尿病患者用餐后出現胰島素早時相分泌降低、高峰滯后，從而導致出現餐后血糖一過性增高，并進一步造成并發癥發生。及時糾正早時相胰島素分泌缺陷，改善胰島素B細胞功能，對減少餐后血糖增高、維持血糖穩定、減少高胰島素血癥至關重要。本研究中以ISI評價胰島素敏感性，以HOMA-IR評價胰島素抵抗，HOMA-B結合FINS反應胰島素分泌，以1hINs/FINS反應胰島素快速分泌相。結果發現，實驗組快速相胰島素分泌改善明顯，與對照組相比差異具有統計學意義（P<0.05）；祝海英[11]認為，二甲雙胍可以提高周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖利用，消除葡萄糖的毒性作用，使損傷的胰島素快速時相分泌功能得以恢復。

對腎功能的研究也顯示，聯合治療時UAER和24h尿蛋白改善明顯。說明聯合治療能夠延緩腎小球濾過率降低、改善腎內血流動力、減少尿蛋白排出，在改善血糖的同時加強腎組織保護，對2型糖尿病患者來說，二甲雙胍聯合胰島素治療能夠在一定延緩其不良并發癥發生，這對疾病的控制具有重要的臨床意義[12]。

良好的實驗取決于科學的設計，本研究利用隨機、對照、雙盲研究，最大程度上減少了實驗過程的偏倚和誤差，研究證實了二甲雙胍聯合胰島素對2型糖尿病的臨床效果，認為二甲雙胍聯合胰島素治療2型糖尿病能夠改善患者胰島B細胞功能，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 鄭軍，鄒秀蘭.胰島素泵聯合二甲雙胍在2型糖尿病強化治療中應用觀察[J].中國基層醫藥，2008，15（10）：58-60.

[2] 梁凱勇，盧燕瓊，歐小娟，等.胰島素泵合用二甲雙胍緩釋片治療新診斷2型糖尿病療效觀察[J].實用醫學雜志，2012，28（23）：21-23.

[3] 呂春鳳，于珮，周賽君，等.沙格列汀聯合二甲雙胍治療新診斷的2型糖尿病患者療效及安全性研究[J].國際內分泌代謝雜志，2013，33（3）：35-36.

[4] 肖雪娜.二甲雙胍和阿卡波糖治療早期糖尿病腎病療 效觀察[J].河北醫藥，2013，25（17）：78-80.

[5] 顧俊菲，葉山東.二甲雙胍對糖尿病腎病的保護作用[J].國際內分泌代謝雜志，2013，45（5）：543-545.

[6] 金秀平，楊芳.二甲雙胍、瑞格列奈對糖尿病小病腎臟TGF-B1mRNA表達的影響[J].山東醫藥，2011，21（29）：123-125.

[7] 汪敏，高方，薛耀明，等.格列美脲聯合二甲雙胍短期內強化治療對初診2型糖尿病療效的觀察[J].南方醫科大學學報，2011，20（3）：56-58.

[8] 梁超，周玲.利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效[J].中國生化藥物雜志，2011，101（5）：321-324.

[9] 胡玉剛，陳秋通，劉小翠.西格列汀聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病的療效[J].廣東醫學，2013，23（22）：201-203.

[10] 唐曉梅.大劑量二甲雙胍聯合胰島素治療2型糖尿病效果觀察[J].現代應用學，2013，25（9）：113-115.

[11] 祝海英.二甲雙胍和羅格列酮治療2型糖尿病腎病的療效比較[J].中國老年學雜志，2011， 31（19）：34-35.

[12] 馬曉霞，楊翠珍，牟景敏.杏丁注射液聯合二甲雙胍治療2型糖尿病[J].中國實驗方劑學雜志，2011，38（7）：1023-1025.

（收稿日期：2014-11-11）