含不同劑量左氧氟沙星方案的抗耐多藥結核病療效研究

王慶楓 王雋 王敬 段鴻飛 戈啟萍 黃學銳 杜亞東 韓喜琴 初乃惠

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·論著·

含不同劑量左氧氟沙星方案的抗耐多藥結核病療效研究

王慶楓 王雋 王敬 段鴻飛 戈啟萍 黃學銳 杜亞東 韓喜琴 初乃惠

目的 觀察不同劑量左氧氟沙星(Lfx)治療耐多藥結核病的療效，指導臨床選擇合理的Lfx治療劑量。方法 選取2011年1月至2012年11月在首都醫科大學附屬北京胸科醫院住院和門診治療的耐多藥結核病(MDR-TB)患者125例，由于失訪和藥物停用等原因，最終納入研究119例，采用隨機數字表法分為Lfx 400 mg/d(對照組，40例)、Lfx 600 mg/d(治療1組，39例)、Lfx 800 mg/d(治療2組，40例)，聯合其他抗結核藥物組成至少4種以上敏感藥物的抗結核治療方案。在治療的第7天，Lfx服藥后2 h分別取血漿樣本測定血藥濃度，觀察12個月，比較3組患者的痰菌陰轉率及不良反應情況。采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析，計數資料用百分數(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。多組均數比較采用Kruskal-WallisH檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 治療后3、6、9、12個月痰菌陰轉率治療1組分別為：53.8%(21/39)、56.4%(22/39)、59.0%(23/39)、59.0%(23/39)，與對照組30.0%(12/40)、32.5%(13/40)、35.0%(14/40)、35.0%(14/40)的比較，差異有統計學意義(χ2值分別為4.60、4.57、4.95、4.95，P值均<0.05)；治療后3、6、9、12個月治療2組痰菌陰轉率分別為：60.0%(24/40)、65.0%(26/40)、65.0%(26/40)、65.0%(26/40)，明顯高于對照組的30.0%(12/40)、32.5%(13/40)、35.0%(14/40)和35.0%(14/40)，差異有統計學意義 (χ2值分別為7.27、8.46、7.20、7.20，P值均<0.05)。治療1組與治療2組治療后3、6、9、12個月痰菌陰轉率比較，差異無統計學意義(χ2值分別為0.31、0.61、0.21、0.21，P值均>0.05)。3組患者不良反應觀察以胃腸道反應、肌肉關節疼痛、中樞神經系統的異常為主要表現，上述不良反應在各組出現比率分別為對照組0.0%、15.0%(6/40)、0.0%；治療1組2.6%(1/39)、10.3%(4/39)、2.6%(1/39)；治療2組5.0%(2/40)、17.5%(7/40)、7.5%(3/40)，不良反應各組比較差異無統計學意義(χ2值分別為2.04、0.87、3.58，P值均>0.05)。結論 耐多藥結核病治療的Lfx劑量600 mg/d、800 mg/d均較好，但是由于差異沒有統計學意義，故推薦耐多藥結核病治療的Lfx劑量為600 mg/d，部分患者可應用到800 mg/d。

結核, 肺/藥物療法； 結核, 抗多種藥物性/藥物療法； 氧氟沙星； 治療結果

正確選擇抗結核藥物制定合理的化療方案是耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)治療成功最重要的環節，2011年WHO耐藥結核病規劃管理指南建議:氟喹諾酮類藥物(fluoroquinolones，FQs)和二線注射劑為治療MDR-TB方案的核心藥物。體內和體外試驗均證實氟喹諾酮類藥物對耐多藥結核分枝桿菌具有明確的殺菌活性[1-5]。包括左氧氟沙星(levofloxacin,Lfx)在內的新一代氟喹諾酮類藥物的應用與MDR-TB治愈率密切相關[5]。目前我國治療MDR-TB的藥物Lfx多采用的是400 mg/d的常規用藥劑量，而國外則應用Lfx 750 mg/d的劑量治療MDR-TB，觀察每隔3個月的痰菌陰轉率和不良反應方面與莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)400 mg/d的劑量無明顯差異[6]，但Lfx 750 mg/d的劑量較Mfx 400 mg/d的劑量成本明顯降低。為此，筆者對MDR-TB患者給予不同劑量的Lfx治療，對比不同劑量Lfx治療的療效、安全性及耐受性，提出適合我國人群的Lfx治療劑量。

資料和方法

一、研究對象

1.對象的選擇：選取2011年1月至2012年11月在首都醫科大學附屬北京胸科醫院門診及住院診斷為MDR-TB的患者，并符合以下入選及排除標準者125例。入選標準：(1)痰改良羅氏培養藥敏試驗結果確診為MDR-TB患者,不包括對氟喹諾酮類藥物耐藥；(2)HIV陰性；(3)年齡在18～70歲；(4)無嚴重肝腎、心臟、神經系統、血液系統疾病。排除標準：(1)并發嚴重疾病、結核性腦膜炎者；(2)合并精神疾病；(3)因嚴重藥物不良反應或其他原因強化期停藥>2周或全療程總停藥時間>4周者；(4)廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)。本研究獲得首都醫科大學附屬北京胸科醫院倫理委員會的批準，所有入組患者均簽署知情同意書。

2.分組：依據參考文獻[5]制定治療方案，選擇以含口服Lfx和一種注射制劑(阿米卡星或卷曲霉素)為核心藥物的化療方案：6Lfx+注射劑Am或Cm+PAS(Cs)+Pto(EMB)+PZA/18Lfx+PAS(Cs)+Pto(EMB)+PZA(PZA-吡嗪酰胺，EMB-乙胺丁醇，Am-阿米卡星，Cm-卷曲霉素，Lfx-左氧氟沙星，PAS-對氨基水楊酸鈉，Pto-丙硫異煙胺，Cs-環絲氨酸)。用藥原則：若患者對上述方案中任一種藥物耐藥，參考既往用藥史，結合藥敏試驗結果，選擇替代藥物組成至少4種以上敏感藥物的抗結核治療方案。藥物替代說明：注射劑中Am可以用Cm代替，PAS可以用Cs代替，Pto可以用EMB代替)。將125例患者按隨機數字表法分為3組，分別為Lfx 400 mg/d對照組42例(簡稱“對照組”)、Lfx 600 mg/d治療1組41例(簡稱“治療1組”)、Lfx 800 mg/d治療2組(簡稱“治療2組”)42例，3組均觀察12個月。分別在治療開始后3個月、6個月、9個月、12個月予痰抗酸染色涂片3次、痰改良羅氏培養1次，以痰改良羅氏培養陰性(簡稱“培陰”)為陰轉標準。

對照組42例，失訪2例；治療1組41例，失訪2例；治療2組42例，有2例患者因藥物不良反應停用，最終完成整個治療過程的患者119例。其中男66例，女53例，年齡33～45歲，中位年齡39.4歲，中位體質量58.2 kg。各組受試者的年齡、性別、中位體質量、結核病治療史等基本特征差異無統計學意義(表1)。

二、血藥濃度的測定

根據Lfx藥代動力學特征，服藥后2 h出現血漿峰濃度，5～7 d達到穩態濃度，故受試者于第7次服用Lfx后2 h取靜脈血3 ml，2000×g離心10 min，分離血漿，-70 ℃保存待測。Lfx的90%最低抑菌濃度(MIC90)為1 μg/ml[7]，7 d后Lfx治療有效血藥濃度范圍為8～12 μg/ml[8]。測定藥物濃度采用Thermo Finnigan P4000高效液相色譜儀 (Thermo Finnigan, San Jose, CA)。超過最高標準的樣本稀釋后再測定Lfx的血漿峰濃度，以8～12 μg/ml為有效血藥濃度范圍。

三、安全性評估

安全性評估主要包括以下幾個方面：每個月進行體格檢查，癥狀評估，治療開始前及治療開始后每個月進行肝功能、腎功能、血常規、心電圖檢查，觀察并記錄不良反應發生情況。

四、統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析，計數資料用百分數(%)表示，不滿足正態分布的數據的集中趨勢和離散趨勢的描述采用中位數和四分位數，組間比較采用χ2檢驗，多組均數比較采用Kruskal-WallisH檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、抗結核治療方案

各組除氟喹諾酮類藥物以外的藥物耐藥率比較差異無統計學意義(表2)，3組均應用含有Lfx在內的4～6種抗結核藥物組成治療方案，3組抗結核治療藥物的選擇差異無統計學意義(表3)。

二、痰菌陰轉率

治療后3、6、9、12個月痰菌陰轉率治療1組分別為：53.8%(21/39)、 56.4%(22/39)、59.0%(23/39)、 59.0%(23/39)，與對照組30.0%(12/40)、32.5%(13/40)、35.0%(14/40)、35.0%(14/40)比較，差異

表1 119例患者的一般情況

注a：采用Kruskal-WallisH檢驗；表中括號外數值為例數，括號內數值為構成比(%)或率(%)；表中的“+”表示痰涂片抗酸桿菌分級，表明痰結核分枝桿菌負荷量，“+”越多表明菌量越大

表2 3組患者耐藥情況分析

注 括號外為各組對于各藥的耐藥例數，括號內為耐藥率(%)；EMB:乙胺丁醇；Rfb：利福布丁； Sm：鏈霉素；Km：卡那霉素；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Eto：乙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸有統計學意義(χ2值分別為4.60、4.57、4.95、4.95，P值均<0.05)；治療后3、6、9、12個月治療2組痰菌陰轉率分別為：60.0%(24/40)、65.0%(26/40)、65.0%(26/40)、65.0%(26/40)，明顯高于對照組的30.0%(12/40)、32.5%(13/40)、35.0%(14/40)和35.0%(14/40)，差異有統計學意義 (χ2值分別為7.27、8.46、7.20、7.20，P值均<0.05)。治療1組與治療2組治療后3、6、9、12個月痰菌陰轉率比較，差異無統計學意義(χ2值分別為0.31、0.61、0.21、0.21，P值均>0.05)。痰菌陰轉率具體見表4。

表3 3組患者選用抗結核藥物治療情況分析

注 EMB：乙胺丁醇；Rfb：利福布丁；PZA：吡嗪酰胺；注射制劑：阿米卡星或卷曲霉素；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；CFZ：氯法齊明；Cs：環絲氨酸；a：采用Kruskal-WallisH檢驗；括號外數值為各項例數，括號內數值為各項例數占各組的比率(%)

表4 3組患者不同治療時期痰菌陰轉情況分析

三、血藥濃度監測結果

對照組Lfx的Cmax中位數是7.463 μg/ml，僅有32.5%(13/40)的患者達到治療濃度范圍；治療1組Lfx的Cmax中位數是9.463 μg/ml，有64.1%(25/39)的患者達到治療濃度范圍；治療2組Lfx的Cmax中位數是12.463 μg/ml，達到治療濃度范圍為97.5%(39/40)。各研究組的Cmax/MIC的比值見表5。

表5 3組患者Lfx血藥濃度監測結果

注 Cmax=最大血藥濃度；MIC=最低抑菌濃度；a：MIC90=Lfx 1 μg/ml[7]

四、不良反應發生情況

對照組有7例(17.5%)出現藥物不良反應，治療1組有8例(20.5%)、治療2組有13例(32.5%)患者出現藥物不良反應(表6)。在各種不良反應中以肌肉關節疼痛最常見，治療2組治療2周后有2例因出現踝關節疼痛，停用Lfx藥物退組。胃腸道癥狀主要表現在惡心、嘔吐、納差、胃部不適；中樞神經系統的異常主要表現在頭痛、失眠；血液系統異常表現在白細胞減少；不良反應主要表現皮膚瘙癢，對癥治療好轉。患者未發生其他驚厥、眩暈、肝腎功能損傷、心律失常等不良反應。其中最常見的胃腸道反應、肌肉關節疼痛、中樞神經異常在各組表現差異無統計學意義(χ2值分別為2.04、0.87、3.58，P值均>0.05)。各組患者治療方案的耐受性比較良好。

討 論

氟喹諾酮類藥物自20世紀80年代后期被廣泛用于耐藥結核病的治療，由于新一代氟喹諾酮類藥物的不斷開發且其抗結核的效果要優于前代[9-11]，因此，通常應用新一代產品來替代老一代的產品進行抗結核治療。氟喹諾酮類藥物在MDR-TB中的療效得到了肯定[12]。目前由于XDR-TB對多數氟喹諾酮類藥物耐藥，因此，在XDR-TB的治療中，氟喹諾酮類藥物選擇的是Mfx和加替沙星(Gfx)；但在MDR-TB中，仍然優先選擇Lfx。2011年WHO耐藥結核病規劃管理指南推薦在MDR-TB中應用新一代氟喹諾酮類藥物[5]。新一代氟喹諾酮類藥物包括Lfx(750 mg/d或更高劑量)、Mfx、Gfx和司帕沙星(Sfx)[5]。目前我國針對大部分患者采用Lfx 400 mg/d的常規用藥劑量，遠遠低于國際耐藥結核病處理指南推薦的750 mg/d治療劑量，我國對于不同劑量Lfx抗結核作用的臨床療效研究報道較少。

表6 各類藥物不良反應在各組中的出現情況

注 括號外數值為出現不良反應的例數，括號內數值為不良反應發生率(%)

化學藥物治療(簡稱“化療”)的作用在于直接殺滅病灶中的結核分枝桿菌，而不是病灶形態學修復。經過合理、規律地化療后，只要痰菌轉陰，在停止化療后肺部病變會繼續好轉，且很少復發[13]，因此筆者選擇以痰菌陰轉作為療效考核指標。本研究結果顯示在不同治療階段，治療1組Lfx 600 mg/d痰菌陰轉率與對照組Lfx 400 mg/d比較差異有統計學意義，同時本研究引入血藥濃度檢測來監測Lfx的劑量范圍，AUC(0～24 h曲線下面積)/MIC及Cmax/MIC是預測氟喹諾酮類藥物療效的參數[14]。對Lfx的臨床研究表明，Lfx屬于濃度依賴性抗生素，其殺菌活力隨著藥物濃度的增高而增加[15]，AUC/MIC>100及Cmax/MIC≥8～10時，產生耐藥性的可能性小[14,16]。本研究結果表明對照組(Lfx 400 mg/d)僅有32.5%的患者達到治療濃度范圍，治療1組(Lfx 600 mg/d)有64.1%的患者達到治療濃度范圍，表明目前我國治療MDR-TB應用Lfx多采用的400 mg/d的常規用藥劑量存在不足。耐藥結核病產生的重要原因是化療方案的不合理、用藥劑量不足和因不良反應引起的依從性下降等[17]，我國氟喹諾酮類藥物高耐藥率可能與Lfx長期低劑量應用有關，提示Lfx通過提高給藥劑量，使其血藥濃度達到一定有效治療范圍可能是提高療效的一種重要手段，所以根據本研究結果，推薦至少應用Lfx 600 mg/d的劑量。

國外研究在MDR-TB抗結核治療中，在治愈率和痰菌陰轉率方面，Lfx 750～1000 mg/d顯示了與Mfx相似的抗結核作用[6，18]。但筆者觀察到在不同治療階段，治療2組(Lfx 800 mg/d)痰菌陰轉率均明顯高于對照組(Lfx 400 mg/d)，差異有統計學意義。雖然治療2組的痰菌陰轉率在治療后的3、6、9和 12個月均比治療1組有所提高，但差異無統計學意義。WHO耐藥結核病規劃管理指南推薦在MDR-TB中Lfx應用劑量為750 mg/d或更高，而Lfx 600 mg/d被認為是較早一代氟喹諾酮類藥物的推薦劑量[6]；但是早期臨床研究結果顯示，采用含Lfx 600 mg/d的4種藥方案[Lfx+PZA+Km(Am)+PAS]治療MDR-TB，其治療成功率也達到了78%[19]。2013年Jiang等[20]回顧性分析了158例MDR-TB患者，其中86例應用含Lfx(509.9+79.4)mg/d方案，而72例應用含Mfx(400 mg)方案，結果也顯示含Lfx組和含Mfx組療效相近。實驗室研究表明，氟喹諾酮類藥物殺滅結核分枝桿菌與其他病原菌一樣具有濃度依賴性，本研究中血藥濃度監測顯示治療2組(Lfx 800 mg/d)患者中血藥濃度達到治療濃度范圍的占97.5%，而對照組Lfx僅有32.5%的患者達到治療濃度范圍。所以部分患者可能需要治療劑量提高至 Lfx 800 mg/d。

本研究中3組患者在不良反應方面差異并沒有統計學意義(P值均>0.05)。Lfx 400 mg/d～600 mg/d在MDR-TB治療中有很好的耐受性，本研究觀察12個月治療2組(Lfx 800 mg/d)僅出現2例因出現踝關節疼痛不能耐受停藥，其余患者沒有因不良反應調整治療劑量。在各種不良反應中以肌肉關節疼痛最常見，而Stahlmann等[21]觀察102例因不能耐受一線抗結核藥物或因為耐藥原因需要服用Lfx的患者中不良反應以胃腸道癥狀、中樞神經異常表現為主, Koh 等[6]觀察了155例MDR-TB患者，78例應用Lfx 750 mg/d治療，其中30例(38.5%)出現胃腸道不適，28例(35.9%)有骨骼肌肉異常。QT間期延長是氟喹諾酮類藥物的常見不良反應，但在本研究中，每月復查心電圖并未觀察到QT間期延長的表現。不良反應發生的差異可能與不同個體對藥物耐受程度不同有關。

本研究存在以下不足,首先MDR-TB療程至少18個月，各組均只觀察了12個月以內不同時期的痰菌陰轉率，并未評價治愈率和遠期的復發率，還應當進一步隨訪；Johnson等[22]報道Lfx在1000 mg/d的劑量具有早期殺菌活性, 與INH、Mfx、Gfx相似，本研究未評價Lfx的早期殺菌活性，因此未增加1000 mg/d治療組進行觀察。

總之，在本研究人群中Lfx 600 mg/d和Lfx 800 mg/d顯示了相似的抗結核療效，因此費用和不良反應發生情況將是使用該藥物的重要考慮，筆者結合血藥濃度監測的情況，及耐藥指南中的建議，MDR-TB治療的Lfx劑量600 mg/d、800 mg/d均較好，但是由于差異沒有統計學意義，故推薦MDR-TB治療的Lfx劑量為600 mg/d，部分患者可應用到800 mg/d。

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(本文編輯：王然 薛愛華)

Study on the efficacy of antituberculosis regimens containing different dosage of levofloxacin in patients with MDR-TB

WANG Qing-feng, WANG Jun, WANG Jing, DUAN Hong-fei, GE Qi-ping, HUANG Xue-rui, DU Ya-dong, HAN Xi-qin, CHU Nai-hui.

Department of Tuberculosis, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing 101149,China

WANG Qing-feng，Email：wangjunzt@126.com

Objective To observe the efficacy of antituberculosis regimens containing different dosage of levofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis(MDR-TB), and to guide to choose rational dosage of levofloxacin (Lfx) in clinical practice. Methods One hundred and twenty-five inpatients and outpatients with MDR-TB treated from Jan. 2011 to Nov. 2012 in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University were enrolled, and all patients were randomly divided into 3 groups with different dosage of Lfx (400 mg/d-control group, 600 mg/d and 800 mg/d) combined with other anti-tuberculosis agents. Plasma samples were taken to detect plasma drug concentrations at 2 hours after taking Lfx at 7 days’ treatment. The clinical efficacy (sputum negative conversion rate) and adverse effects of the three groups were observed for 12 months. Statistical analysis was performed using the Statistical Package for the Social Sciences(SPSS) for Windows(version 13.0)．Theχ2test was used in the comparison of categorical variables．The Kruskal-WallisHtest was applied in the mean comparison among many groups.P<0.05 was considered statistically significant. Results The rates of sputum conversion for the group of 600 mg/d Lfx at the end of 3, 6, 9 and 12 months were 53.8% (21/39), 56.4% (22/39), 59.0% (23/39) and 59.0% (23/39), which were significantly higher than those of the group of 400 mg/d Lfx (30.0% (12/40), 32.5% (13/40), 35.0% (14/40) and 35.0% (14/40)), respectively. The differences were significant statistically (χ2=4.60, 4.57, 4.95 and 4.95，P<0.05). The rates of sputum conversion of the group of 800 mg/d Lfx (60.0%(24/40), 65.0%(26/40), 65.0%(26/40) and 65.0% (26/40)) were also significant higher than those of the group of 400 mg/d Lfx at the different time of treatment. The differences were also significant statistically (χ2=7.27, 8.46, 7.20 and 7.20,P<0.05). However, the differences of the rates of sputum conversion between the group of 800 mg/d Lfx and 600 mg/d Lfx were not significant with statistics (χ2=0.31, 0.61, 0.21 and 0.21,P>0.05). Gastrointestinal reaction, muscle and joint pain and central nervous system abnormalities were the main performance as adverse reaction in the three groups. The rates of the main adverse reactions were 0.0%, 15.0% (6/40) and 0.0% for the group of 400 mg/d Lfx, 2.6% (1/39), 10.3% (4/39) and 2.6%(1/39) for the group of 600 mg/d Lfx, 5.0% (2/40), 17.5% (7/40) and 7.5%(3/40) for the group of 800 mg/d Lfx. There were no significant differences in adverse reactions among the three groups (χ2=2.04, 0.87 and 3.58,P>0.05). Conclusion 600 mg/d and 800 mg/d Lfx were better for MDR-TB treatment, but the difference was not statistically significant, so 600 mg/d is recommended for MDR-TB treatment and 800 mg/d can be applied for some cases.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Tuberculosis, multidrug-resistant/drug therapy; Ofloxacin； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.009

“十二五”國家重大科技專項(2012ZX09303002)

101149 北京市結核病胸部腫瘤研究所 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核一科

王慶楓，Email：wangjunzt@126.com

注 王慶楓和王雋為并列第一作者

2014-06-06)