抗結核藥物治療所致肝損傷的危險因素及其治療轉歸分析

朱薇珊 張斌

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·論著·

抗結核藥物治療所致肝損傷的危險因素及其治療轉歸分析

朱薇珊 張斌

目的 探討抗結核治療導致藥物性肝損傷患者相關危險因素及臨床特點。 方法 回顧性分析復旦大學附屬上海市中山醫院青浦分院感染科2009年1月1日至2012年12月30日期間721例初治肺結核患者接受抗結核治療后導致藥物性肝損傷的發生情況，并對其肝病既往史、年齡、性別、痰結核分枝桿菌、酗酒及營養不良等相關危險因素進行研究，并比較有無肝病既往史在臨床癥狀、肝損傷程度、出現異常時間及其對抗結核療程療效的影響。采用SPSS 11.0軟件進行分析，計數資料的統計采用卡方檢驗，統計采用樣本率比較，多因素采用logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。 結果 抗結核治療后出現藥物性肝損傷共99例，占13.7%(99/721)。單因素分析顯示，既往肝病史[27.5%(39/142)和10.4%(60/579)；χ2=28.16，P<0.01]；年齡[25～歲組：8.0%(25/311)，40～歲組：9.7%(24/248)，60～70歲組：30.9%(50/162)；χ2=28.44，P<0.01]；酗酒[(29.7%(11/37)和12.9%(88/684)；χ2=8.43，P<0.01]；營養不良[19.1%(60/314)和9.6%(39/407)；χ2=13.58，P<0.01]。多因素分析顯示，既往肝病史(Waldχ2=22.994，P<0.01，OR=3.272，95%CI：2.016～5.312)、酗酒(Waldχ2=5.390，P<0.05，OR=2.667，95%CI：1.165～6.103)、年齡(Waldχ2=21.187，P<0.01，OR=2.010，95%CI：1.493～2.706)和營養不良(Waldχ2=4.563，P<0.05，OR=1.692，95%CI：1.044～2.742)是發生藥物性肝損傷的相關危險因素。另外，既往肝病史的患者發生藥物性肝損傷后肝損傷恢復時間[24.2%(15/62)和64.9%(24/37)，χ2=16.054，P<0.01]、化療方案更改[28.6%(16/56)和53.5%(23/43)，χ2=6.325，P<0.05]較沒有既往肝病史的患者差異有統計學意義。 結論 有肝病既往史、老年人、酗酒及營養不良是造成抗結核藥物性肝損傷的危險因素，抗結核治療方案需要根據病情做及時調整，以順利完成化療。

結核, 肺/藥物療法； 抗結核藥; 藥物性肝損傷; 危險因素

抗結核藥物性肝損傷(drug-induced liver di-sease, DILD)是導致化療中斷的常見原因，如處理不及時，可危及患者生命。對于臨床醫師來說，正確判斷藥物性肝損傷的發生和發展，及時治療藥物性肝損傷是非常關鍵的。在我國，抗結核藥物導致的肝損傷發生率較高，約為8%～30%，尤其合并肝臟基礎疾病者為獨立危險因素之一[1]，有必要對其進行深入研究。為此，本研究對2009年1月1日至2012年12月30日上海中山醫院青浦分院感染科門診診治并隨訪的721例初治肺結核患者發生藥物性肝損傷的相關危險因素進行研究，同時對其中出現藥物性肝損傷的99例患者的肝臟臨床特點進行了回顧性分析，現報告如下。

材料和方法

一、研究對象

收集2009年1月1日至2012年12月30日上海中山醫院青浦分院感染科門診診治并隨訪的初治肺結核患者721例，其中男520例(72.1%)，女201例(27.9%)，平均年齡(42.32±0.54)歲，并對其中發生藥物性肝損傷的99例患者的臨床特點進行研究。所有患者為門診隨機收集，均簽署知情同意書，登記留下聯系方式，并定期門診。

二、方法

1. 診斷標準：營養不良標準[2]為血漿白蛋白(ALB)<35 g/L，體質量指數(BMI)<18.5，酗酒標準[3]為乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d(白酒75 ml，或1瓶啤酒或半瓶葡萄酒，相當于40 g酒精)，超過5年。藥物性肝損傷診斷標準[4]：(1)治療前肝功能包括血清丙氨酸轉氨酶(ALT)或天冬氨酸轉氨酶(AST)或堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素正常；(2)應用抗結核藥物后出現ALT或AST，或ALP，或總膽紅素的一個或幾個指標大于正常值上限；(3)通過檢測病毒相關指標、服藥史等臨床資料，除外其他原因包括病毒性肝炎復發、結核病本身所致的肝損傷以及其他藥物所致的肝損傷等；(4)停藥或減量后肝功能指標好轉。藥物性肝損傷程度分級標準[3]：(1)輕度：血中ALT和(或)ALP增高，但總膽紅素<42.5 μmol/L且凝血酶原時間國際標準化比率(INR)<1.5；(2)中度：血中ALT和(或)ALP增高，且總膽紅素≥42.5 μmol/L且INR≥1.5；(3)中至重度：血中ALT、ALP和總膽紅素或INR增高，且需住院治療或因藥物性肝損傷而延長住院時間；(4)重度：血中ALT和(或)ALP增高，血總膽紅素≥42.5 μmol/L，伴有下列情況之一：①肝功能衰竭，腹腔積液，或肝性腦病；②其他由于藥物性肝損傷導致的其他器官功能衰竭；(5)致死性：死亡或由于藥物性肝損傷導致的肝移植。

2. 臨床檢查項目：所有患者治療前均進行肝功能檢查、肝炎病毒血清指標[乙型肝炎(簡稱“乙肝”)、丙型肝炎(簡稱“丙肝”)]的測定、肝膽脾B超檢查，抗結核治療強化期1周后復查肝功能，鞏固期2周后復查肝功能。肝功能異常后，再次復查肝炎病毒血清指標、B超。對于乙肝和丙肝病毒標志物陽性者，還需要采用PCR方法檢查乙肝病毒DNA(HBV DNA)和丙肝病毒RNA(HCV RNA)含量。

3. 藥物性肝損傷治療措施：本研究選擇的99例患者在接受抗結核治療前檢查肝功能均正常，抗結核治療時未予保肝治療；對其在抗結核治療過程中出現的肝損傷，按照下列方法進行了保肝治療：輕度肝損傷患者選用水飛薊賓(江蘇中興藥業，批號091003)100 mg/次，3次/d，口服；甘草酸二銨膠囊(正大天晴藥業，批號0905202)150 mg/次，3次/d，口服；黃疸茵陳顆粒(上海靜安制藥有限公司，批號091030-2)1袋/次，3次/d，口服。肝功能中重度以上者給予復方甘草酸苷(日本米諾發源制藥，批號00751)160 mg+5%GS(葡萄糖注射液；浙江天瑞藥業，批號0903052)250 ml靜脈滴注，泰特(注射用還原型谷胱甘肽)(意大利福斯卡瑪制藥，批號38011)1.2 g+5%GS 250 ml靜脈滴注等藥物治療。對肝功能異常同時伴有乙肝病毒復制者，給予核苷類藥物如恩替卡韋(正大天晴藥業，批號101101)0.5 mg/次，1次/d，口服，進行抗病毒治療。酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者告知低脂低糖飲食，適當給予保肝治療。

4. 抗結核治療方案調整：抗結核治療均給予我國標準一線方案：2S(E)HRZ/4HR [S：鏈霉素(華北制藥，批號0907102)，0.75 mg/次，1次/d，肌內注射；E：乙胺丁醇(上海信誼制藥，批號090306)，0.75 g/次，1次/d，口服；H：異煙肼(上海信誼制藥，批號090503)，0.3 g/次，1次/d，口服；R：利福平(上海信誼嘉華制藥，批號091203)，0.45 g/次，1次/d，口服(體質量>50 kg，0.6 g/次，1次/d，口服)；Z：吡嗪酰胺(上海信誼制藥，批號090306，0.5 g/次，3次/d，口服)。對于已知肝臟基礎疾病患者或治療過程中出現藥物性肝損傷患者參照文獻[5]的方法進行調整：當ALT或AST<3倍正常值上限(ULN)，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下進行保肝治療，化療維持原來方案繼續治療；當ALT或AST≥3倍ULN，有癥狀或血總膽紅素≥3倍ULN，應對化療方案進行適當調整，同時進行積極保肝治療做進一步觀察。當ALT或AST≥5倍ULN，有明顯癥狀或血總膽紅素≥5倍ULN，應立即停用抗結核藥物，進行保肝治療，嚴重肝損傷患者需要住院治療。本研究中，對于其中56例患者出現輕度肝損傷后，給予積極保肝治療，肝功能改善后，繼續原來抗結核治療方案進行治療；對于其中40例肝功能反復波動，而且有加重趨勢的患者，除了積極進行保肝治療外，酌情選擇對肝臟損傷較小的抗結核藥物組成聯合方案，利福噴丁(Rft)(四川明欣制藥，批號090501)替代利福平，0.45 g/次，2次/周，口服(體質量>50 kg，0.6 g/次，2次/周，口服)；以左氧氟沙星(Lfx)(北京雙鶴藥業，批號090141)替代吡嗪酰胺(PZA)，0.4 g/次，1次/d，口服，均較好完成化療療程；另外有3例經過積極保肝治療后，肝功能進一步加重，有誘發重癥肝炎傾向，最終中止化療。

5. 肺結核療效判定[6-7]：(1)治愈：患者的痰涂片或培養在治療開始時呈陽性，但在治療最后1個月內及之前至少一次為陰性；(2)治療完成：患者完成了治療，但在治療最后1個月內及之前至少一次痰涂片或培養結果不是陰性；(3)治療失敗：患者的痰涂片或培養在治療第5個月或以后仍為陽性。還有一種情況是在治療當中的任何時點發現患者感染了耐多藥菌株，不論其是涂陰還是涂陽；(4)死亡：患者在治療過程中死亡；(5)丟失：患者治療中斷連續2個月以上；(6)轉出：患者被轉至另一家登記和報告單位，其治療轉歸未知；(7)治療成功：包括治愈的和完成治療的患者。

6. 統計學方法：采用SPSS 11.0軟件進行分析，計數資料的統計采用χ2檢驗，兩組計數資料統計采用樣本率比較，多因素采用logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、抗結核治療致藥物性肝損傷相關危險因素

1. 721例患者藥物性肝損傷單因素分析：抗結核治療后出現藥物性肝損傷共99例，占13.7%(99/721)。通過對721例抗結核治療過程中發生藥物性肝損傷進行單因素分析，發現既往肝病史、老年、酗酒及營養不良者更易發生藥物性肝損傷，差異有統計學意義(既往肝病史：χ2=28.16，P<0.01；老年：χ2=28.44，P<0.01；酗酒：χ2=8.43，P<0.01；營養不良：χ2=13.58，P<0.01)，而性別、糖尿病及是否痰結核分枝桿菌陽性不是發生藥物性肝損傷的相關危險因素(表1)。

表1 721例抗結核治療過程中發生藥物性肝損傷單因素分析結果

續表1

2. 多因素logistic回歸分析：采用logistic回歸分析方法對各相關影響因素進行進一步分析(變量賦值表見表2)，年齡、既往肝病史、酗酒及營養不良等因素與發生藥物性肝損傷密切相關。通過比較OR值，發現OR值由高到底依次為既往肝病史、酗酒、年齡及營養不良(表3)。

表2 變量賦值表

二、既往肝病史患者發生藥物性肝損傷臨床特點

對99例發生藥物性肝損傷患者進行進一步研究，發現有肝病既往史的為39例(39.4%)，無肝病既往史的為60例(60.6%)。通過對其臨床特點進行比較，發現有既往肝病史的患者發生藥物性肝損傷后肝損傷恢復時間、化療方案更改上較沒有既往肝病史的患者差異有統計學意義，而在肝損傷程度、有無臨床癥狀、肝損傷出現時間上差異無統計學意義。兩組無丟失或轉出患者，也沒有死亡患者(表4)。

討 論

目前肺結核多采用聯合抗結核藥物治療，由于每種抗結核藥物均有不同程度的肝毒性，聯合應用后藥物性肝損傷的發生率明顯高于單藥應用。本研究通過對門診接受抗結核治療的721例初治肺結核患者接受聯合化療進行了研究，發現其中發生藥物性肝損傷99例，占13.7%(99/721)，表明肺結核接受化療后發生藥物性肝損傷仍然比較常見，因而需要引起臨床醫生的高度重視。目前對抗結核藥物治療后導致藥物性肝損傷方面，國內外學者做了很多研究，認為有基礎肝臟疾病的患者，尤其是老年、兒童、消瘦、低蛋白血癥、肺部病灶嚴重及血行播散性肺結核是發生抗結核藥物性肝損傷的高危因素[8]，因為合并這些危險因素的患者接受化療后容易發生肝臟藥物蓄積[9-10]，并出現肝細胞代謝異常，使肝臟進行藥物代謝的能力明顯下降，容易誘發或加重肝損傷[11-12]。而且發生肝損傷后患者恢復時間偏長。本研究通過對721例抗結核治療過程中發生藥物性肝損傷進行單因素分析，發現既往肝病史、老年、酗酒及營養不良者更易發生藥物性肝損傷，差異有統計學意義，而性別、糖尿病及是否痰結核分枝桿菌陽性不是發生藥物性肝損傷的相關危險因素。進一步采用logistic回歸分析方法對各相關影響因素進行多因素分析，發現OR值由高到底依次為既往肝病史、酗酒、年齡及營養不良。綜合單因素和多因素分析結果，認為既往肝病史、酗酒、年齡及營養不良是抗結核治療后導致藥物性肝損傷的高危險因素，尤其是有既往肝病史者更易發生藥物性肝損傷。另外，既往肝病史的患者發生藥物性肝損傷后肝損傷恢復時間[24.2%(15/62)和64.9%(24/37)，χ2=16.054，P<0.01]、化療方案更改上[28.6%(16/56)和53.5%(23/43)，χ2=6.325，P<0.05]較沒有既往肝病史的患者差異有統計學意義，而在肝損傷程度、有無臨床癥狀、肝損傷出現時間及抗結核療效上差異無統計學意義。兩組無丟失或轉出患者，也沒有死亡患者。

表3 721例抗結核治療過程中發生藥物性肝損傷多因素logistic回歸分析

表4 發生藥物性肝損傷患者肝病既往史的臨床特點比較

注a：因治療失敗例數過少，故未進行統計學分析

本研究對99例發生藥物性肝損傷患者及時采取了保肝治療，同時及時調整化療方案，均較好完成化療，未出現死亡患者。因而臨床醫生只要做到早期診斷和治療，在積極保肝治療的同時，是能夠較好完成化療的。主要體會如下：(1)對接收抗結核治療的每一例患者在治療前除了進行仔細的醫學檢查外，還需要全面了解既往史、個人生活習慣及家族史等；(2)在病情判斷上除了重視檢查結果外，還需要重視患者的臨床表現，尤其是否出現乏力、納差及尿黃等肝病表現，但是另外一方面，在本研究中也發現，有無既往肝病史患者發生藥物性肝損傷后出現臨床不適表現差異無統計學意義[42.1%(8/19)和38.8%(31/80)，χ2=0.0724，P>0.05 ]，表明患者發生肝損傷后往往臨床表現并不典型，這與國內學者報道結果一致[13]，因而需要更加重視定期檢查肝功能指標，以便對病情做出及時準確的判斷；(3)做好患者的健康宣教工作，告知患者在化療期間，需要注意休息，飲食清淡，加強營養及戒酒；(4)在發生肝損傷時間的判斷上，本研究發現在不同時間段均有發生可能，需要全程重視，這點與國內學者報道略有不同[14]。本研究僅僅對抗結核初治患者出現肝損傷的初步相關危險因素進行了分析，而且在既往肝病的種類、肝病病情判斷的其他相關指標，如HBV、HCV病毒含量、凝血酶原時間及血常規等指標情況還需要做細化研究，筆者將在后續研究中做進一步完善。

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(本文編輯：郭萌)

Preliminary clinical study on the related factors in drug-induced liver injury of anti-TB patients

ZHU Wei-shan, ZHANG Bin.

Department of Infection Disease of Qingpu Branch of Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201700, China

ZHANG Bin, Email: zhxy2010@163.com

Objective To explore the related factors and clinical characteristics of liver injury in anti-TB patients. Methods The incidence of liver injury in 721 new tuberculosis (TB) cases received treatment from January 1, 2009 to December 30, 2012 in the Department of Infection Disease of Qingpu Branch of Zhongshan Hospital was calculated, the history of liver diseases, age, gender, status of sputumMycobacteriumtuberculosis, history of alcoho-lism, malnutrition, and other related factors were studied and the clinical symptoms, liver damage degree, time of abnormal with/without history of liver diseases were compared and the influences to anti-TB treatment were analyzed as well. SPSS 11.0 was used for data analysis. Theχ2test and logistic method were used in the comparison of categorical variables,P<0.05 was considered statistically significant. Results Ninety-nine cases of drug-induced liver injury were diagnosed in 721 patients, accounting for 13.7% (99/721). History of liver diseases (27.5% (39/142) vs 10.4% (60/579),χ2=28.16,P<0.01), age (25- age group: 8.0% (25/311), 40- age group: 9.7% (24/248), 60-70 age group: 30.9% (50/162);χ2=28.44,P<0.01), alcohol abuse (29.7% (11/37) vs 12.9% (88/684),χ2=8.43,P<0.01) and malnutrition (19.1% (60/314) vs 9.6% (39/407),χ2=13.58,P<0.01) were risk factors by univariate analysis. History of liver diseases (Waldχ2=22.994,P<0.01,OR=3.272, 95%CI: 2.016-5.312), alcohol abuse (Waldχ2=5.390,P<0.05,OR=2.667, 95%CI: 1.165-6.103), elderly (Waldχ2=21.187,P<0.01,OR=2.010, 95%CI: 1.493-2.706) and malnutrition (Waldχ2=4.563,P<0.05,OR=1.692, 95%CI: 1.044-2.742)were more likely to suffer drug-induced liver injury by multivariate analysis. It took longer to recover from liver injury induced by anti-TB drugs for the patients with liver diseases history (24.2% (15/62) vs 64.9% (24/37),χ2=16.054,P<0.01). On the basis of protecting liver treatment, we had to adjust the plan and prolong the chemotherapy compared to the patients without liver diseases history (28.6% (16/56) vs 53.5% (23/43),χ2=6.325,P<0.05). Conclusion History of liver diseases, the elderly, alcohol abuse and malnutrition are risk factors for TB drug-induced liver injury. It is necessary to monitor the liver function closely and adjust the anti-TB treatment regimen timely in order to complete the chemotherapy smoothly.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Antitubercular Agents; Drug-induced liver injury； Risk factors

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.010

201700 復旦大學附屬上海市中山醫院青浦分院感染科

張斌，Email：zhxy2010@163.com

2014-07-20)