乙型肝炎表面抗原陽性對抗結核藥物性肝損傷的影響

賴曉宇 黃培生 劉桂芬

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·論著·

乙型肝炎表面抗原陽性對抗結核藥物性肝損傷的影響

賴曉宇 黃培生 劉桂芬

結核, 肺/藥物療法; 抗結核藥; 藥物性肝損傷; 乙型肝炎表面抗原

肺結核是由于患者肺部受到結核分枝桿菌感染后發生的肺部感染性疾病，是一種常見病、多發病，屬于嚴重的公共衛生問題[1-2]。我國對肺結核患者極為重視，免費為肺結核患者提供抗結核組合藥，減輕了患者的經濟負擔，降低了我國結核病的發病率。隨著醫學水平的發展，利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等抗結核藥物聯合規范化運用，肺結核的治療效果得到了有效的提高。但是臨床治療結果發現，大部分抗結核藥物會對患者肝功能造成不同程度的損傷，甚至可導致治療的中斷及病程延長[3-4]。本研究通過對肺結核患者抗結核治療后肝功能損傷進行分析研究，為臨床結核病治療提供參考，現報道如下。

資料和方法

一、診斷標準

肺結核診斷標準：參照中華醫學會《抗結核藥品使用手冊》中肺結核相關診斷標準擬定[5]。

肝損傷的診斷標準：以血清中丙氨酸轉氨酶(ALT)及血清總膽紅素(TBL)作為判斷依據。ALT≥2×正常值上限(upper limits of normal，ULN)或TBL≥2×ULN[6]。

二、納入標準及排除標準

納入標準：(1)符合診斷標準患者；(2)年齡20～75歲；(3)與患者及家屬簽署知情同意書；(4)治療前肝功能均正常；(5)所有患者均未接受抗病毒治療及預防性護肝治療。

排除標準：(1)使用其他對肝臟有損傷的藥物；(2)患有心、肝、腎等嚴重疾病及精神病患者；(3)有長期飲酒史患者；(4)未按規定未能及時用藥并影響療效判定者；(5)合并其他病毒性肝炎及慢性肝病者；(6)HIV感染者。

三、一般資料

收集2010年2月至2014年1月來我站就診的活動性肺結核患者190例，病程1～11年，治療前均進行乙型肝炎(簡稱“乙肝”)表面抗原(HBsAg)檢測，其中HBsAg陰性者82例(對照組)，HBsAg陽性者108例(觀察組)，后者加測乙肝5項指標。對照組，其中男53例，女29例，年齡20～71歲，平均年齡(48.46±7.25)歲。觀察組按乙肝5項指標檢測結果分為：單陽(僅HBsAg陽性)58例，其中男37例，女21例，年齡21～69歲，平均年齡(49.12±8.35)歲；小三陽[HBsAg、乙肝E抗體(hepatitis B E antibody，HBeAb)、抗乙肝核心抗體(anti hepatitis B core antibody，抗HBC)]均為陽性31例，其中男20例，女11例，年齡22～72歲，平均年齡(49.84±9.04)歲；大三陽(HBsAg、HBeAg、抗HBC)均為陽性19例，其中男12例，女7例，年齡20～67歲，平均年齡(47.56±7.12)歲。組間在性別(χ2=0.48,P>0.05)、年齡(t=1.02，P>0.05)、年齡≥60歲所占比率(χ2=0.625，P>0.05)、病程(χ2=0.86，P>0.05)、文化程度(χ2=0.75，P>0.05)和體質量(χ2=0.87，P>0.05)等方面經統計學處理，差異均無統計學意義，具有可比性。

四、治療及處理方法

常規治療處理：兩組患者均采用抗結核化療方案，抗結核治療中未使用預防性護肝藥物及抗病毒治療。異煙肼(H)0.30 g·d-1·次-1，利福平(R)(0.45～0.60) g·d-1·次-1(體質量小于50 kg用0.45 g，體質量大于50 kg用0.60 g)，乙胺丁醇(E)0.75 g·d-1·次-1，吡嗪酰胺(Z)1.50 g·d-1·次-1。抗結核藥物均為每日頓服。化療方案：2HRZE/4HR。化療6個月，每15 d檢測1次患者肝功能情況，出現肝功能損傷后7 d檢測1次。

肝損傷處理：(1)單純轉氨酶異常或輕度肝損傷，轉氨酶<3倍ULN,無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療，如肝功能異常加重或出現明顯癥狀，停用利福平或吡嗪酰胺，保肝治療密切觀察。(2)轉氨酶≥3 ULN，有癥狀或血膽紅素≥3 ULN，停用利福平或吡嗪酰胺，保肝治療密切觀察。(3)轉氨酶≥5 ULN，立即停用所有抗結核藥，積極保肝治療，嚴重肝損傷住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現積極采取搶救措施。護肝藥用復方甘草酸苷注射液(美能)40 mg/次，1次/d，靜脈滴注。

五、設備及試劑來源

采用全自動生化分析儀(iChem 340，深圳市庫貝爾生物科技有限公司)檢測血清ALT、TBL，乙肝血清標記物5項檢測(酶聯免疫法)采用北京萬泰生物藥業股份有限公司試劑盒。

六、觀察指標

觀察并記錄全部患者出現肝功能損傷的例數、ALT、TBL值的變化情況、肝損傷發生及恢復時間。肝損傷診斷由2名主治以上醫師采用雙盲法按診斷標準嚴格交叉復核診斷，如有分歧經討論或由第三名研究者協助診斷。生化指標的檢測嚴格按照實驗室操作流程進行，并且由1名中級職稱檢驗師進行質量控制及指標結果的校對。

七、統計學處理

結 果

一、兩組患者出現肝功能損傷情況比較

觀察組出現肝功能損傷33例，肝損傷率30.56%；對照組出現肝功能損傷10例，肝損傷率12.20%；觀察組經抗結核治療后肝損傷率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=8.974，P<0.01)(表1)。

表1 兩組患者出現肝功能損傷情況比較

二、觀察組不同程度乙型肝炎病毒(HBV)感染患者的肝損傷率比較

單陽患者肝損率為15.52%，小三陽患者肝損傷率為35.48%，大三陽患者肝損傷率為68.42%，見表2。隨HBV感染程度的加重(單陽、小三陽、大三陽)肝損傷率呈上升趨勢，小三陽患者肝損傷率與單陽比較，χ2=4.623，P<0.05；大三陽患者肝損傷率與單陽比較，χ2=1.963，P<0.05；大三陽患者肝損傷率與小三陽比較，χ2=5.120，P<0.05，差異均有統計學意義。

表2 觀察組不同程度HBV感染患者的肝損傷率比較

三、 兩組患者肝損傷程度比較

觀察組抗結核治療后ALT、TBL指標及肝損傷恢復時間均顯著大于對照組，差異有統計學意義(P值均<0.01)(表3)。

四、對照組及觀察組不同HBV感染患者肝損傷發生時間比較

HBV感染患者肝損傷發生的高峰期集中在15 d內，單陽與對照組在15 d內發生肝損傷的率差異無統計學意義(χ2=0.805，P>0.05)，而小三陽與對照組比較差異有統計學意義(χ2=9.946，P<0.01)，大三陽與對照組比較差異有統計學意義(χ2=36.827，P<0.01)，小三陽與大三陽比較差異有統計學意義(χ2=50 702，P<0.05)。其中15 d內對照組發生肝損傷率為1.22%，單陽肝損傷率為3.45%，小三陽肝損傷率為16.13%，大三陽肝損傷率為47.37%(表4)。

表3 兩組患者治療后ALT、TBL、肝損傷恢復時間比較

表4 對照組及觀察組不同HBV感染患者肝損傷發生時間比較

注 括號外的數據代表各組患者在此時間范圍內發生肝損傷的例數，括號內的數據代表各組患者在此時間范圍內發生的肝損傷率(%)

討 論

目前臨床治療肺結核主要以早期、適量、聯用、規律、全程為治療原則，不同的病癥采用不同的藥物治療方法[7-8]。常見的治療肺結核的方法為抗結核藥物治療。有研究結果顯示，抗結核藥物導致患者肝損傷的發生率在10%～30%。隨著全球抗結核疫情的蔓延，抗結核藥物導致的藥物性肝損傷已經位居藥物性肝病的第三位，占藥物性肝炎的40%左右[9]。引起肝損傷常見的抗結核藥物包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺，同時在治療時聯合用藥提高肝損傷的發生率[10]。這些藥物主要是通過藥物本身或代謝產物的不良反應直接或間接的對肝細胞產生毒性，主要表現于肝細胞壞死、變性、肝內淤膽，阻斷肝細胞重要的代謝途徑及膽汁排泄功能等間接的損傷肝細胞[11]。肝損傷檢測指標表現在ALT、AST、TBL等指標的異常升高。藥物性肝炎是最主要的不良反應，可直接影響患者治療規則、全程服藥及抗結核療效[12-13]。HBsAg陽性患者無論其肝功能是否正常，其肝臟均存在不同程度的病理損傷。肝臟損傷時，肝血流灌注異常，血流量減少，從而降低藥物的清除率[14]。

本研究結果顯示，肺結核合并HBV感染患者抗結核治療后肝損傷率顯著高于非合并HBV感染者，差異有統計學意義(P<0.05)。且對肺結核合并HBV感染患者中不同HBV感染程度的肝損傷率分析發現，隨著HBV感染的加重(單陽、小三陽、大三陽)，肝損傷率呈上升趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。通過對兩組患者治療前后ALT、TBL指標及肝功能恢復時間檢測發現，肺結核合并HBV感染患者治療后，ALT、TBL指標及肝功能恢復時間顯著高于非合并HBV感染患者，差異有統計學意義(P<0.05)，同時發現肝損傷發生的時間集中在抗結核治療的1個月內，尤其合并HBV感染患者肝損傷發生的高峰為15 d內，并隨著HBV感染程度的加深發生的時間越早，說明抗結核治療對肺結核合并HBV感染患者肝功能的損傷程度遠遠超過對非HBV感染患者的損傷，因此可以得出，HBV感染是肺結核患者抗結核治療的危險因素之一。肺結核患者治療前進行乙肝表面抗原檢測尤其重要，并密切監測合并HBV感染者的肝功能情況，對這類患者治療開始階段宜每1～2周復查1次肝腎功能，1個月后每2周復查1次肝功能，經過2個月監測未見異常者改為每1～2個月監測，以便及時發現肝損傷的發生。在抗結核治療的同時，根據肺結核患者不同病情，采用復方甘草酸苷、復方益肝靈、葡醛內酯等保肝藥輔助治療，減輕藥物對肝功能的損傷[15-18]。

綜上所述，抗結核治療對肺結核患者的肝功能有不同程度的損傷，對于高危人群如合并HBV感染患者，治療時給予合理的保肝治療，可減少藥物性肝炎的發生[19-20]，對保證患者治療規則、全程服藥具有重要意義。但是抗結核治療造成肝損傷與患者年齡、營養狀況、飲酒嗜好、遺傳因素、免疫狀態、HIV感染、丙型肝炎、個體差異、既往肝病史等因素均有不同程度的關系，本研究由于樣本容量及研究時間有限，未能對其他因素進行分析研究，因此臨床還需擴大樣本范圍及研究時間、內容進行更進一步的研究。

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(本文編輯：王然 薛愛華)

Effects of positive hepatitis B surface antigen on liver injury induced by anti-tuberculosis drugs

LAI Xiao-yu，HUANG Pei-sheng，LIU Gui-fen.

Department of Tuberculosis，Chronic Disease Prevention and Control Station of Huicheng District,Huizhou,Guangdong 516001,China

LAI Xiao-yu，Email:871995770@qq.com

Objective To explore the effects of positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) on liver injury caused by anti-tuberculosis (TB) drugs. Methods One hundred and eight patients with positive HBsAg out of 190 pulmonary TB cases visited the station from February 2010 to January 2014 were enrolled in the observation group, and the other 82 cases with negative HBsAg were in control group. The status of liver function damage and degree of damage after anti-TB treatment of the two groups were compared. SPSS 19.0 was used for data analysis.ttest was applied in comparison of quantitative data and Chi-square test was used in the comparison of categorical variables．P<0.05 was considered statistically significant. Results The liver damage rate of observation group (30.56%, 33/108) was significantly higher than that of the control group (12.20%, 10/82), and the difference was statistically significant (χ2=8.974，P<0.05). The liver damage rates of observation group increased with the severing infection of hepatitis B virus (HBV)(singal positive; HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive), which were 15.52% (9/58), 35.48% (11/31) and 68.42% (13/19) respectively. The differences of the liver damage rates among different degree of HBV infection were significant (HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive vs single positive:χ2=4.623,P<0.05; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive vs single positive:χ2=1.963,P<0.05; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive vs HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive:χ2=5.120,P<0.05). The alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBL) of observation group were (394.25±48.39)U/L and (91.83±19.02) μmol/L, which were significantly higher than those of the control group ((247.61±52.48) U/L and (48.15±12.91) μmol/L)(t=19.946,18.828, allP<0.01). The recovery time from liver damage of observation group (28.09±15.32) day was significantly longer than that of the control group (11.26±7.34) day (t=10.004,P<0.01). Conclusion The liver damage induced by anti-TB drugs of patients with positive HBsAg is significantly more serious than that of patients with negative HBsAg, and liver damage aggravates with the severing infection of HBV, so that positive HBsAg has obvious effects on liver damage induced by anti-TB drugs.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Antitubercular Agents; Drug-induced liver injury； Hepatitis B surface antigens

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.011

516001 廣東省惠州市惠城區慢性病防治站結核科

賴曉宇，Email：871995770@qq.com

2014-08-07)