96例耐多藥肺結核患者使用環絲氨酸導致神經、精神系統不良反應觀察

唐志岡 易恒仲 羅丹霖 厲娟 楊坤云

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·短篇論著·

96例耐多藥肺結核患者使用環絲氨酸導致神經、精神系統不良反應觀察

唐志岡 易恒仲 羅丹霖 厲娟 楊坤云

近年來，由于缺乏新的治療藥物，耐藥結核病所導致的公共健康問題迅速增加，特別是耐多藥結核病已構成了嚴重的公共健康威脅。因為感染了耐藥結核分枝桿菌的耐多藥肺結核患者無法獲得充分的治療，并有可能傳播感染健康人群。因此，選擇有效的抗結核藥物組成方案治療耐多藥肺結核患者是臨床一線目前面臨的難題。現就筆者使用含環絲氨酸方案治療96例耐多藥肺結核患者導致神經、精神系統不良反應觀察報告如下。

資料和方法

一、資料來源

患者來源于湖南省胸科(結核病)醫院2012年7月1日至2013年6月30日收治的耐多藥肺結核患者96例，其中男66例，女30例；觀察其使用環絲氨酸治療后的前12個月時間內出現的神經、精神系統不良反應。患者年齡在18～60歲之間，年齡最小18歲，年齡最大60歲，平均年齡(40.4±11.9)歲；其中，18～歲6例、21～歲24例、31～歲16例、41～歲40例、51～歲10例。96例患者均為復治患者，其中16例患者合并糖尿病、27例患者合并支氣管結核、6例患者合并慢性阻塞性肺疾病。

二、診斷方法

依據《耐藥結核病化學治療指南(2010年)》進行臨床診斷[1]。 96例患者均在治療前3個月內進行了痰結核分枝桿菌Bactec MGIT 960培養，提示有結核分枝桿菌生長(復合群)，感染的結核分枝桿菌藥物敏感性試驗提示至少同時對異煙肼、利福平耐藥，無耐環絲氨酸的患者。

三、治療用藥

96例耐多藥肺結核患者治療方案均結合患者的藥物敏感性試驗結果與既往抗結核用藥史來組成治療方案，但是方案中都包含環絲氨酸。治療方案分為6個月注射期，注射藥物為阿米卡星或卷曲霉素；18個月非注射期，制定的治療方案的總療程為24個月。

四、環絲氨酸的不良反應

環絲氨酸常見的不良反應為焦慮、精神錯亂、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經質、多夢，少數患者會出現癲癇發作、產生自殺念頭等[2]。

五、環絲氨酸用藥標準

1.患者納入標準：96例患者中沒有符合“禁用、停用或慎用環絲氨酸原則”的患者。96例耐多藥肺結核患者均接受耐藥結核病知識的健康教育與心理支持，使用環絲氨酸前均進行談話，每例患者都進行心理狀態自評后符合用藥標準。

2.《心理狀態自評表》[3]：請患者根據自己近2周的情況，按照自己的理解如實選擇，在符合自己情況的條目前打勾，越真實越好。(1)我覺得比平時容易緊張和著急；(2)我無緣無故的感到害怕，甚至恐慌；(3)我經常覺得心慌，有時手腳發抖打顫；(4)我不容易入睡并且睡眠質量不好；(5)我經常覺得悶悶不樂、情緒低沉；(6)我常感到疲乏，吃不下東西；(7)我經常做的事情現在變得困難了；(8)平常感興趣的事我感到失去興趣；(9)我總想哭；(10)我對未來感到沒有希望，有時覺得活著沒有意思。

3.禁用、停用或慎用環絲氨酸的原則：《心理狀態自評表》中1～7中選擇4條及以上或者8、9、10中任意一條慎用；必要時，請精神科醫生評估后確定，用藥過程中密切觀察；抗焦慮或抑郁治療中的患者禁用本品。

4.劑量與方法：環絲氨酸膠囊250 mg/次，1次/d；口服7 d無明顯不良反應，改為250 mg/次，2次/d。用環絲氨酸同時都口服維生素B6，20 mg/次，3次/d。

5.不良反應觀察方法：住院期間一般為3～4周，每日觀察患者用藥后有無精神及神經系統不良反應，出院后每2周電話隨訪1次患者或家屬詢問用藥后有無精神及神經系統不良反應，96例患者觀察結果均為用藥后的前12個月。

6.處理原則：對于使用環絲氨酸的耐多藥肺結核患者來醫院復查時，醫師都要對患者本人進行心理狀態評估，仍然使用《心理狀態自評表》進行評估。同時詢問患者家屬患者用藥期間有無情緒的變化；用藥前告知家屬注意患者的情緒變化，隨時與醫護人員聯系。對于出現焦慮、頭暈、頭痛、多夢、神經質等癥狀較輕的患者，采取加大維生素B6劑量來處置；對于出現精神錯亂、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、語言障礙、自殺傾向等，立即停用環絲氨酸與其他抗結核藥物，同時加強對癥處置，請精神科醫生會診。

表1 服用環絲氨酸后不同時間中出現神經、精神系統不良反應的統計分析

結 果

一、不良反應發生情況

96例耐多藥肺結核患者在使用環絲氨酸后，分別在不同的月次里出現神經、精神系統不良反應(表1)。先后有14例患者使用環絲氨酸后出現不良反應，其中有6例患者停用環絲氨酸，換成其他抗結核藥物組成抗結核治療方案繼續治療。

二、不良反應的處理措施

對于出現頭暈的4例患者經筆者予以對癥處理(減少環絲氨酸的劑量、加大維生素B6的用量)后癥狀消失，繼續使用環絲氨酸；對于3例出現焦慮情緒與3例出現興奮性增高的患者，加大維生素B6的用量后癥狀消失的4例(焦慮和興奮性增高各2例)繼續使用環絲氨酸，癥狀沒有減輕的2例(焦慮和興奮性增高各1例)停用環絲氨酸；2例出現精神抑郁、1例出現煩躁不安、1例出現自殺傾向的患者均及時停用環絲氨酸，加強對癥處理后上述癥狀逐步好轉消失。使用環絲氨酸治療的96例患者，出現不良反應14例，不良反應發生率14.58%；停藥6例，停藥率6.25%。

討 論

1. 使用環絲氨酸治療的目的：基層醫療單位在制定耐多藥結核病藥物治療方案中常常缺乏有效的藥物，耐多藥肺結核患者的治療效果較差。如果缺乏有效的藥物或有效的藥物供應不足，意味著無法治愈的耐多藥肺結核患者會進入社會，成為耐多藥結核分枝桿菌傳播的高危因素。筆者借助全球基金項目在臨床治療耐多藥肺結核患者時應用了環絲氨酸，因為環絲氨酸對結核分枝桿菌有抑制作用，可以與其他抗結核藥物聯合用于耐藥、耐多藥和廣泛耐藥結核病患者的治療。近20年國內環絲氨酸應用較少，故耐藥的可能性很小。環絲氨酸常見的不良反應為焦慮、精神錯亂、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經質、多夢，其他有癲癇發作、產生自殺念頭等少見不良反應，曾有環絲氨酸致精神異常的報道[2,4]。

2. 使用環絲氨酸的注意事項：在使用環絲氨酸時特別注意其中樞神經、精神系統不良反應出現的情況，96例使用環絲氨酸的耐多藥肺結核患者中共有6例患者經醫師評估后停用環絲氨酸，用其他抗結核藥物組成方案繼續抗結核治療后，其中樞神經、精神系統不良反應消失，停藥率6.25%；共14例患者出現不良反應，不良反應發生率14.58%。與其他省份在使用環絲氨酸時報道的不良反應發生率相比，較河南省(35.29%，6/17)、內蒙古自治區(16.47%，14/85)低，較山東省(11.76%，6/51)、江蘇省(12.33%，9/73)、杭州市(8.40%，10/119)、廣東省(9.92%，12/121)高；停藥率較河南省(29.41%，5/17)、內蒙古自治區(8.24%，7/85)、江蘇省(6.85%，5/73)、杭州市(6.72%，8/119)、廣東省(6.61%，8/121)均低，但較山東省(3.92%，2/51)高[5]。

3.使用環絲氨酸的體會：(1)治療前：①醫生應接受培訓，掌握環絲氨酸使用禁忌證、常見不良反應的臨床表現和處理方法；②醫生應詳細詢問患者病史，篩查出用藥高危人群，嚴格掌握用藥禁忌證；③醫生應對患者和其共同生活的親屬進行健康教育，告知環絲氨酸可能出現不良反應的臨床表現，使其發現不良反應后能夠早期就診。(2)治療期間：①應定期監測患者不良反應；②服藥后定期使用患者心理狀態篩查問卷對患者進行評估；③服藥后每月檢查患者肝腎功能和血常規，特別是注射治療期間；④對患者用藥期間的言行舉止密切觀察，對體質量較輕者應更重視；⑤服藥后每月檢查患者心電圖。

4.總結：筆者通過臨床上使用環絲氨酸治療耐多藥肺結核患者后的觀察，認為環絲氨酸用于耐多藥肺結核患者的聯合治療方案中在掌握適應證與密切監測下使用是安全的，患者服用環絲氨酸膠囊(劑量250 mg/次，2次/d)出現的精神及神經系統不良反應出現時間與藥物濃度可能無直接關系，長期用藥者無不良反應出現，提示或許與患者特異性精神與神經類型相關，所以應在服用環絲氨酸前進行嚴格篩查，服藥后早期進行密切觀察，保證用藥安全[6]。筆者認為，使用環絲氨酸后近期不良反應發生率較低，但由于部分使用環絲氨酸的患者還處于治療療程中，總體臨床效果仍待進一步觀察。

[1] 肖和平. 耐藥結核病化學治療指南(2010年).北京：人民衛生出版社，2011.

[2] 王黎霞，成詩明，周林. 結核菌/艾滋病病毒雙重感染防治工作技術指導手冊. 北京：人民衛生出版社，2012.

[3] 中國全球基金結核病項目辦公室. 中國全球基金結核病項目實施細則：耐多藥結核病防治領域.北京：中國全球基金結核病項目辦公室，2012.

[4] 繆昌東，姜繼軍. 環絲氨酸致精神異常一例.中國防癆雜志，2013，35(6)：480.

[5] 中國全球基金結核病項目辦公室. 全國環絲氨酸使用培訓班資料匯編.沈陽，2013.北京：中國全球基金結核病項目辦公室，2013.

[6] 宋艷華，郭少晨，高孟秋，等. 環絲氨酸治療耐多藥結核病的血藥濃度及不良反應監測. 中國防癆雜志，2014，36(5)：399-401.

(本文編輯：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.017

中國全球基金耐多藥結核病項目(2010-7-1)

410013 長沙，湖南省胸科(結核病)醫院耐藥科

楊坤云，Email：yangky2005@126.com

2014-11-26)