耐藥結核病化學治療方案調整之我見及案例分析

張青 閆麗萍 劉輊彬 肖和平

?

·專家論壇·

耐藥結核病化學治療方案調整之我見及案例分析

張青 閆麗萍 劉輊彬 肖和平

耐藥結核病治療周期長、治療費用高而治愈率低，化學治療是當今控制其傳播的主要手段之一。作者結合臨床案例分析,介紹面對耐藥結核病患者時如何合理選擇抗結核藥物、制定切實可行的個體化化學治療方案及治療方案調整的經驗，以供同行參考。

結核, 抗多種藥物性/藥物療法； 臨床方案； 個體化醫學

耐藥結核病的流行是當今結核病控制工作面臨的主要挑戰之一[1]。據世界衛生組織的統計，2013年全球出現900萬例新發活動性結核病患者，耐多藥及廣泛耐藥結核病不斷傳播，新發患者耐藥者達48萬例，共有150萬例死于結核病[2]。耐藥結核病，特別是耐多藥及廣泛耐藥結核病的治療需要長期使用效果較差、毒性相對高、價格昂貴的藥物，治療成功率卻仍然較低。在這種嚴峻形勢下，如果我們診治耐藥結核病的能力不能得到提高，那么在不久的將來我們面對的將會是耐藥結核病患者的如影隨形。處理耐藥結核病需要經驗豐富的醫務工作者合理使用抗結核藥物、制訂切實可行的個體化化學治療方案。化學治療是當今控制其傳播的主要手段之一，然而，臨床上耐藥結核病化療方案的制訂和更改較為隨意的現象比較普遍[3]，因此，規范耐藥結核病化療方案的調整顯得尤為重要。筆者參考一些指南文獻，結合自己的經驗提出如下建議。

一、耐藥結核病化學治療方案調整指征

(1)患者依從性差、耐受性差，不能堅持應用某些藥物。(2)發生較為嚴重的藥物不良反應，患者無法堅持原方案。(3)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果提示方案存在缺陷，且經治療后效果不佳但未達到失敗的標準。(4)治療失敗，即經原耐藥結核病化療方案治療失敗。2013年世界衛生組織在《結核病定義和報告框架(2013版)》中對耐藥結核病的治療失敗進行了定義[4]。患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強化期(8個月)結束時痰菌不能陰轉、痰菌陰轉后在鞏固期又復陽、發現氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據，以及出現藥物不良反應等。

二、耐藥結核病化學治療方案調整的基本要求

⒈符合耐藥結核病化學治療原則[5]：任何患者治療方案的調整，應該是在標準化療方案的基礎上實行個體化治療。

⒉經過集體討論認可：經過集體(專家組)討論認可，以有效保證方案的調整符合我國《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[6]的基本原則、制定新方案的科學性和合理性，避免個人經驗的片面性。

⒊選擇敏感或未曾使用過的抗結核藥物：按照藥敏試驗結果選擇敏感藥物，獲得藥敏試驗結果前或無足夠藥物組成方案時，也可選用未曾使用過的抗結核藥物。

⒋避免單一加藥：避免在治療過程中隨意增加某一種藥物，或在已經證明治療失敗的方案中單一加藥，以避免新增藥物發生耐藥的風險。

⒌調整后治療方案療程的計算：調整后的新方案療程應重新開始計算。因調整方案前治療療效不能得到有效保證，或用藥可能不規律；為保證有效的治療效果，新的耐藥結核病化學治療療程應從方案調整并實施之日起重新開始計算。

三、化療方案如何調整

1．完全調整：結合國內外資料，將超過2種以上抗結核藥物的更改定義為完全調整[3]。按照耐藥結核病的化療原則和選藥依據對抗結核藥物進行重新選用，組成新的耐藥結核病化療方案。在重新給予抗結核藥物治療時，應根據患者臨床情況、藥敏試驗結果重新選用抗結核藥物組成新的耐藥結核病化療方案。

圖1～4 患者，男，22歲。發病時(2013年9月11日)胸部CT掃描，可見兩肺廣泛結節影，大小不一，密度不均，縱隔肺門淋巴結腫大

2．部分調整：結合國內外資料，將1～2種抗結核藥物的更改定義為部分調整。比如由于患者對某種抗結核藥物出現過敏或嚴重不良反應時，可停用該抗結核藥物，化療方案中的其他藥物繼續應用；根據患者情況可再加一種藥物或不再加用藥物。當患者依從性差或患者本身原因不能耐受某種藥物(如注射類藥物)時，可以考慮間歇使用，或肌內注射與靜脈滴注交替使用。若需要停用2種抗結核藥物時，由于藥物數量減少造成有效藥物減少，可根據患者情況加用2種抗結核藥物。

四、耐藥結核病化學治療方案調整案例分析

(一)案例分析1

1. 一般情況：患者，男，22歲。2013年9月初開始發熱，午后和夜間為主，體溫最高38.5 ℃，咳嗽、咯痰，無胸痛、胸悶、氣促。至我院門診進行胸部CT檢查，報告兩肺結核可能；痰抗酸桿菌涂片陰性；結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)顯示早期分泌性靶抗原6(ESAT-6)及培養濾液蛋白10(CFP-10)陽性。門診抗結核藥物治療給予異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)口服，患者回當地繼續接受治療，方案為2H-R-E-Z/4H-R-E；因服藥后體溫下降至正常，患者未來我院繼續就診。2014年1月又出現發熱，當地醫院建議治療方案同前；2014年3月高熱、氣喘、咳嗽明顯加劇，至當地醫院行胸部CT復查，顯示兩肺病灶明顯進展，轉來我院門診，并于2014年3月26日收住院。患者既往體健。

2. 入院時主要體征及檢查報告：體質量50 kg；體溫39.9 ℃，脈搏120次/min，呼吸頻率28次/min，血壓138/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清晰，呼吸急促，淺表淋巴結未及腫大。兩側胸廓呼吸運動弱，叩診為高清音，兩肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。心音低，心率120次/min，未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。雙下肢無水腫。神經系統體征陰性。主要實驗室診斷報告如下，血常規：血紅蛋白127 g/L、紅細胞4.48×1012/L、白細胞14.95×109/L、中性細胞0.852、血小板319×109/L。血紅細胞沉降率110 mm/1 h，血結核抗體陽性。血生化檢查結果：r-谷氨酰轉移酶51 mmol/L、丙氨酸轉氨酶14 mmol/L、天冬氨酸轉氨酶80 mmol/L，總膽紅素8 μmol/L、白蛋白27 g/L。腦脊液常規及生化檢查基本正常。HIV抗體篩選試驗陰性。痰熒光染色抗酸桿菌2次陽性。動脈血氣分析：二氧化碳分壓54.4 mm Hg、氧分壓55 mm Hg、氧飽和度86%。痰Xpert Mtb/RIF檢測結果為結核分枝桿菌并對利福平耐藥。2014年4月29日胸部CT檢查：顯示雙肺彌漫性斑片影，雙肺彌漫性肺大泡、伴雙側氣胸，縱隔、肺門及雙側腋窩淋巴結腫大，較2013年9月11日胸部CT檢查所示兩肺病灶明顯進展(圖1～8)。

圖5～8 為圖1～4患者初治治療7個月后胸部CT復查(2014年4月29日)，顯示雙肺彌漫性斑片影，雙肺彌漫性肺大泡伴雙側氣胸

3.診斷：(1)Ⅱ型呼吸衰竭。(2)繼發性肺結核上中下/上中下涂陽進展期復治(利福平耐藥)。(3)兩肺炎癥。(4)雙側氣胸。(5)低蛋白血癥。

圖9～12 為圖1～4患者復治治療8個月后胸部CT復查(2014年12月2日)，顯示雙側氣胸消失，兩肺結節及小片狀致密陰影

4.病程與治療結果：入院后即告病危，對原抗結核治療方案在標準復治方案的基礎上進行了完全調整，用法：S 0.75 g肌內注射，1次/d；H 0.3 g 靜脈滴注，1次/d；PAS 10 g 靜脈滴注，1次/d；R 0.6 g靜脈滴注，1次/d；E 0.75 g口服，1次/d；Z 0.5 g 口服，3次/d。調整原因是標準初治化療失敗：強化期痰涂片陰性但在繼續期痰涂片轉為陽性，胸部CT復查兩肺病灶明顯進展。抗結核藥物治療同時予以抗炎、呼吸興奮劑、呼吸機輔助通氣、營養支持治療，雙側胸腔留置微管行閉式引流。因Xpert Mtb/RIF檢測顯示R耐藥，經結核科專家組討論，認為耐多藥肺結核可能大。筆者對原方案進行完全調整，用法：Am 0.4 g肌內注射，1次/d；H 0.5 g 靜脈滴注， 1次/d；Mfx 0.4 g靜脈滴注，1次/d；PAS、E和Z的用法同前。調整原因：原方案與此后的藥敏試驗結果存在不一致，且治療失敗。患者2014年5月開始癥狀逐漸好轉，2014年5月9日胸部CT復查：顯示雙肺彌漫性斑片影，雙肺彌漫性肺大泡伴雙側氣胸，縱隔、肺門及雙側腋窩淋巴結腫大；較2014年4月29日(圖5～8)CT掃描結果氣胸有吸收。2014年8月6日住院期間，5月9日痰分枝桿菌快速培養結果是結核分枝桿菌生長；藥敏試驗報告S、H、R、Ofx耐藥，Am、Cm、E敏感，證實為耐多藥肺結核。筆者對原方案Am-H-PAS-E-Z-Mfx給予部分調整，改為Am-PAS-E-Z-Mfx-Pto；Pto 0.2 g口服，3次/d，其他藥物用法不變。調整原因：藥敏試驗結果證實為耐多藥，制定化學治療方案6Am-PAS-E-Z-Mfx-Pto/18PAS-E-Z-Mfx-Pto。2014年7月開始痰抗酸桿菌涂片和培養陰轉。2014年12月2日復查胸部CT，兩肺病灶明顯吸收，兩側氣胸完全吸收(圖9～12)。患者至今治療18個月，痰分枝桿菌培養已6次報告陰性。

5.小結：該患者為復治耐多藥肺結核患者，經快速診斷和積極給予調整耐藥結核病化療方案，取得了好的近期療效。

注 抗結核藥物縮寫參見我國《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[6]。

二、案例分析2

1.一般情況：患者，女，51歲。于2014年1月無明顯誘因下出現咳嗽、咯痰(黃痰)，無發熱、胸悶、氣急、胸痛、痰血等不適，未到醫院就診。2014年4月患者咳嗽、咯痰較前明顯增多，在上海某醫院就診，胸部CT檢查考慮右肺結核可能，后至我院門診就診。2014年4月26日至4月28日痰抗酸桿菌涂片陽性3次，4月29日起給予H-R-E-Z抗結核藥物治療，同時建議患者行氣管鏡檢查，患者拒絕做氣管鏡檢查，但堅持規則服藥。4月30日痰分枝桿菌培養(6月3日報告)為結核分枝桿菌生長，藥敏試驗提示S、H、R耐藥，E敏感，6月18日痰抗酸桿菌涂片陽性。申請上海市耐多藥結核病專家組討論，意見為：復查痰分枝桿菌培養，氣管鏡檢查。患者8月 7日復查的痰分枝桿菌培養為結核分枝桿菌生長，藥敏試驗結果提示H、R、E耐藥，S敏感。2014年8月 17日胸部CT檢查診斷為右肺上葉結核(圖13～16)。患者同意行氣管鏡檢查，于2014年8月25日收住院。患者既往體健。

2. 入院時主要體征及檢查報告：體質量52 kg。體溫36.9 ℃，脈搏80次/min，呼吸頻率18次/min，血壓120/80 mm Hg。神志清晰，呼吸平穩，淺表淋巴結未及腫大。兩肺呼吸運動對稱，叩診為清音，右肺呼吸音略低，左肺呼吸音清，兩肺未聞及干濕啰音。心音清，心率80次/min，未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。雙下肢無水腫。神經系統體征陰性。主要實驗室檢查結果如下，血常規：血紅蛋白111 g/L、紅細胞3.87×1012/L、白細胞4.35×109/L、中性粒細胞0.573、血小板164×109/L。血紅細胞沉降率45 mm/1 h，血結核抗體陰性。血生化檢查：r-谷氨酰轉移酶20 mmol/L、丙氨酸轉氨酶18 mmol/L、天冬氨酸轉氨酶21 mmol/L、總膽紅素7 μmol/L、直接膽紅素3 μmol/L、總蛋白60 g/L、白蛋白29 g/L、尿素2.6 mmol/L、肌酐42 μmol/L、葡萄糖4.6 mmol/L。痰熒光染色抗酸桿菌2次陽性。動脈血氣分析：pH 值為7.37、二氧化碳分壓36.9 mm Hg、氧分壓91 mm Hg、氧飽和度99%。HIV抗體篩選試驗陰性。

3. 診斷：繼發性肺結核上/(-)，涂陽，進展期，復治，耐多藥？

4. 病程與治療結果：2014年8月27日氣管鏡檢查示聲門下至氣管、隆突全程肉芽增殖，上覆蓋干酪壞死物，右上葉支氣管瘢痕狹窄，遠端通暢(圖17～20)。氣管刷檢標本檢測抗酸桿菌陽性。再次經上海市耐多藥結核病專家組討論，診斷：(1)繼發性肺結核上/(-)，涂陽，進展期，復治，耐多藥。(2)氣管、右支氣管結核。治療方案：6Cm-Pto-E-Z-Lfx/18Pto-E-Z-Lfx，其中E 2次藥敏試驗結果不一致，患者使用此藥4個月余，故考慮E作為可能有效的藥物而選用。用法：Cm 0.75 g肌內注射，1次/d；Pto 0.2 g口服，3次/d；E 0.75 g口服，1次/d；Z 0.5 g口服，3次/d；Lfx 0.6 g口服，1次/d；輔以氣管鏡下冷凍治療術。患者在治療過程中因注射部位肌肉疼痛，拒絕注射Cm，改為每周3次肌內注射，共6個月。又出現了嚴重關節疼痛和視物模糊，先后停用Z和E，加Clr 0.25 g口服，2次/d。患者一直堅持服用Pto、Lfx和Clr。2014年10月痰涂片和培養陰轉。2014年11月8日氣管鏡復查，見干酪壞死物大部分消失，右上葉支氣管瘢痕狹窄，遠端通暢(圖21～23)。2015年2月17日胸部CT復查示右肺病灶較2014年8月27日吸收好轉(圖24～27)。

圖13～16 患者，女，51歲。發病時(2014年8月17日)胸部CT掃描，顯示右上肺斑點、結節影

圖17～20 為圖13～16患者發病時(2014年8月27日)氣管鏡檢查，顯示聲門下至氣管、隆突全程肉芽增殖，上覆蓋干酪壞死物

圖21～23 為圖13～16患者行耐多藥化學治療3個月后氣管鏡復查(2014年11月8日)，顯示干酪壞死物大部分消失

圖24～27 為圖13～16患者復治治療6個月后胸部CT復查(2015年2月17日)，顯示兩肺少許小結節影

5.小結：該患者實際上屬于初治耐多藥肺結核患者，雖然患者耐受性較差、不良反應較多限制了藥物種類和數量的選擇，但目前病情處于控制狀態；可能與患者為初治，在使用耐多藥結核病個體化治療方案前累積抗結核治療時間≤6個月有關。

[1] 肖和平,方勇,范琳，等. 耐藥結核病化學治療研究的過去、現狀與未來. 中國防癆雜志, 2014,36(8): 634-637.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] 唐神結,劉一典,張占軍，等.選擇耐多藥結核病化療方案的若干問題.中國防癆雜志，2014，36(7):511-514.

[4] World Health Organization．Definitions and reporting framework for tuberculosis 2013 revision． WH0/HTM/TB/2013.02．Geneva：World Health Organization，2013．

[5] World Health Organization.Companion handbook to the guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva： World Health Organization, 2014.

[6] 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志，2015，37(5):421-469.

(本文編輯：王然 薛愛華)

Opinions on the adjustment of chemotherapy for drug-resistant tuberculosis and case analysis

ZHANG Qing, YAN Li-ping, LIU Zhi-bin，XIAO He-ping.

Department of Tuberculosis, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai 200433, China

ZHANG Qing,Email:zhqi709851@sohu.com

Chemotherapy is one of the main means of controlling drug-resistant tuberculosis spread although it is long duration, expensive and with low cure rate. Based on the clinical case study, this paper introduced how to rationally choose the anti-tuberculosis drugs, and formulate individualized treatment plan and experiences on drug adjustment.

Tuberculosis, multidrug-resistant/drug therapy； Clinical protocols； Individualized medicine

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.007

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫院結核一科

張青,Email：zhqi709851@sohu.com

2015-07-09)