骨關節結核合并艾滋病患者CD4+T淋巴細胞計數對術后生存時間的影響

朱輝 劉宗興 齊青祿 任偉 董偉杰 秦世炳 唐愷

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骨關節結核合并艾滋病患者CD4+T淋巴細胞計數對術后生存時間的影響

朱輝 劉宗興 齊青祿 任偉 董偉杰 秦世炳 唐愷

目的 觀察術前CD4+T淋巴細胞計數對骨關節結核合并艾滋病患者術后生存時間的影響。方法 收集2005年2月至2013年7月山西省大同市第四人民醫院骨科和首都醫科大學附屬北京胸科醫院骨科收治的18例骨關節結核合并艾滋病患者的臨床資料，脊柱結核8例，關節結核10例；男10例，女8例，年齡16～65歲，平均年齡(36.5±10.0)歲；行病灶清除加植骨手術6 例，單純病灶清除術12 例；手術時間40～240 min，平均123.1 min；出血量80～700 ml，平均出血量287.8 ml。按術前1周內CD4+T淋巴細胞計數是否>200個/μl分為2組，第一組：≤200個/μl者5例；第二組：>200個/μl者13例。18例患者隨訪1～72個月，平均 38個月。2組患者術后生存時間及累計生存率繪制Kaplan-Meier生存曲線，應用log-rank檢驗進行2組累計生存率分析。結果 截至末次隨訪，18例患者中死亡12例，失訪2例，存活4例。第一組5例患者中：術后3個月內死亡3例，術后12個月死亡1例，1例存活；第二組13例患者中：術后22個月死亡1例，術后24～36個月內死亡3例，術后36～48個月內死亡4例，失訪2例，存活3例。兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線提示第一組和第二組累計生存率有較大區別，兩組的累計生存率經log-rank檢驗，χ2=12.42，P=0.0004，術前1周內CD4+T淋巴細胞計數>200個/μl組的累計生存率(生存3例，死亡8例，失訪2例)大于CD4+T淋巴細胞≤200個/μl組(生存1例，死亡4例)。結論 骨關節結核合并艾滋病患者術前CD4+T淋巴細胞計數>200個/μl者行手術治療，可能有助于延長術后生存時間。

結核, 骨關節/外科學； 獲得性免疫缺陷綜合征； CD4淋巴細胞計數； 存活率

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS；或稱艾滋病)是由HIV感染引起的嚴重傳染病。結核分枝桿菌是HIV 感染者和艾滋病患者最常見的機會性感染致病菌，在HIV 感染者死亡患者中，50%的患者死于結核病[1]，而在艾滋病合并結核病患者中，70%合并有肺外結核[2]。骨與關節結核是常見的肺外結核，艾滋病與骨關節結核相互影響促進病變進展、惡化并縮短死亡時間[3]。骨關節結核合并艾滋病患者多伴有較大的寒性膿腫、嚴重的脊柱及關節功能障礙甚至發生截癱，具備手術指征。但由于兩種疾病均可導致患者免疫功能下降，手術風險較單純骨結核明顯增加，患者術前CD4+T淋巴細胞計數對手術時機選擇變得尤為重要，但依據患者術前CD4+T淋巴細胞計數選擇合理的手術時機實施手術對患者預后的意義，國內外相關報道少見。筆者通過對18例骨關節結核合并艾滋病患者的臨床資料進行回顧性分析，擬就骨關節結核合并艾滋病患者的手術時機選擇進行初步探討。

資料與方法

一、 一般資料

收集山西省大同市第四人民醫院骨科和首都醫科大學附屬北京胸科醫院骨科2005年2月至2013年7月收治的18例(大同市第四人民醫院13例、北京胸科醫院5例)骨與關節結核病合并艾滋病患者的臨床資料，男10例，女8例，年齡16～65歲，平均年齡(36.5±10.0)歲。HIV感染方式：經血液傳播3例、性傳播感染12例、感染途徑不明3例；18例患者中16例在診斷骨結核前確診艾滋病，其中5例在接受抗艾滋病藥物治療；2例以骨結核首診。

結核病變部位：脊柱結核8例，其中胸椎(T)結核2例、T12～腰椎(L)1結核2例、腰椎結核4例，以及T10、11合并L5、骶椎(S)1結核1例；共累及椎體 22 個，平均2.7 個。關節結核10例，其中髖關節結核2例，膝關節結核3例，踝關節結核2例，肘關節結核1例，跟距關節合并跗骨結核1例，胸壁結核1例。18例患者中合并肺結核5例，合并結核性胸膜炎3例，合并胸壁結核2例，合并淋巴結核6例，合并附睪結核2例，合并腎結核1例。

其他合并癥：乙型肝炎病毒感染4例，梅毒感染2例，口腔潰瘍4例，體廯4例，白細胞減少3例，低蛋白血癥4例。

二、 診斷標準

AIDS診斷參考文獻[4]的診斷標準。18例患者全部經HIV抗體初篩實驗和山西省及北京市疾病預防控制中心確認為艾滋病。骨與關節結核術前診斷依據臨床表現、影像學及組織病理活檢，并參照文獻[5]的診斷標準確定診斷。18例患者術中所獲得標本均送檢病理檢查及Mtb培養，病理診斷均為結核病；Mtb培養陽性6例，其中2例為耐多藥結核病，其余4例無耐藥。

三、 影像學表現

本組患者影像學除骨與關節結核的骨質破壞、椎間或關節間隙狹窄等典型表現外，均伴有椎旁及關節周圍較大寒性膿腫，在竇道形成后膿腫則表現不明顯。

四、 術前1周內患者CD4+T淋巴細胞、血紅蛋白和紅細胞沉降率水平

18例患者術前1周內CD4+T淋巴細胞計數在58～826個/μl之間，平均420個/μl； CD4+T淋巴細胞計數≤200個/μl 5例；CD4+T淋巴細胞計數>200個/μl 13例(表1)。18例患者術前1周內血紅蛋白63～108 g/L，紅細胞沉降率38～102 mm/1 h。

五、治療方法

1.術前治療：確診為艾滋病合并骨關節結核18例患者中，CD4+T淋巴細胞計數>200個/μl 13例患者未予抗逆轉錄病毒治療，予異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)方案進行抗結核藥物治療；CD4+T淋巴細胞計數≤200個/μl 的5例患者入院前已行司他夫定(D4T)-齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+依非韋倫(EFV)高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HARRT)治療，入院后同時給予HARRT治療和HREZ抗結核藥物治療。18例患者抗結核藥物治療4～12周，平均(7.4±2.7)周后行手術治療；同時給予補充營養，輸注人血白蛋白糾正低蛋白血癥，靜脈補液補充鉀、鈉、氯糾正電解質紊亂，輸注紅細胞糾正貧血；待白蛋白達30 g/L以上、血紅蛋白110 g/L以上，紅細胞沉降率經動態觀察3～4周有下降趨勢時接受手術治療。脊柱結核患者臥床制動，四肢關節結核行皮膚牽引或支具固定制動。

2. 手術方法：脊柱結核采用全身麻醉，四肢關節結核采用全身麻醉或硬膜外麻醉。手術時間40～240 min，平均110 min，出血量80～700 ml，平均287.8 ml。4例患者術中接受輸血治療。病灶引流管放置時間3～7 d，平均4.6 d。8例脊柱結核患者行單純病灶清除術3例，病灶清除植骨融合術5例；10例四肢關節結核行病灶清除術6例，病灶清除關節融合、交叉克氏針內固定4例；8例合并其他關節結核或淋巴結核的患者中，3例行一期多部位病灶清除術，5例行分期病灶清除術。1例術中腹膜撕裂，給予縫合修補。

3. 術后治療及隨訪：18例患者術后繼續行抗結核藥物治療1～24個月，并每月復查CD4+T淋巴細胞計數、血常規、肝腎功能及紅細胞沉降率；術前行HARRT治療者術后繼續行抗病毒治療。13例術前未行HARRT治療的患者，在術后8～24個月根據CD4+T淋巴細胞計數復查情況，若≤200個/μl即加用HARRT治療。

結核病治愈標準：(1)全身情況良好，體溫正常，食欲良好；(2)局部癥狀消失，無疼痛，竇道閉合；(3)X線檢查顯示膿腫縮小乃至消失，或已經鈣化；無死骨或僅有少量死骨，病灶邊緣輪廓清晰；(4)每次間隔1個月以上、連續3次紅細胞沉降率檢查結果都在正常范圍；(5)患者起床活動已1年，仍能保持上述4項指標。根據上述標準決定是否停止抗結核藥物治療。抗結核藥物治療結束后的隨訪資料通過山西省及北京市疾病預防控制中心獲得。

六、數據分析方法

18例患者按照CD4+T淋巴細胞計數分成2個組：第一組：≤200個/μl者5例；第二組：>200個/μl者13例。

生存分析方法：繪制Kaplan-Meier生存曲線，應用log-rank檢驗進行兩組生存率的比較，統計學分析采用SPSS 11.5。

結 果

18例患者隨訪1～72個月，平均38個月。患者經過1～34個月療程的抗結核藥物治療，11例完成抗結核藥物治療，7例抗結核藥物治療期間死亡，病死率為39.0%。截至末次隨訪，18例患者中12例死亡， 2例失訪；4例存活。

18例患者中8例因結核病死亡，4例因其他感染死亡：1例死于肺孢子菌肺炎，3例死于大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌及真菌等混合感染。術前CD4+T淋巴細胞計數與預后關系見表1。

續表1

注 T:胸椎；L:腰椎；S：骶椎

術前1周內CD4+T淋巴細胞計數≤200個/μl的第一組5例患者中：術后3個月內死亡3例，術后12個月死亡1例，1例存活；術前1周內CD4+T淋巴細胞計數>200個/μl的第二組13例患者中：術后22個月死亡1例，術后24～36個月內死亡3例，術后36～48個月內死亡4例，失訪2例，存活3例。

兩組患者Kaplan-Meier生存曲線見圖1，可以看出第一組和第二組累計生存率有較大區別，但仍需檢驗。

圖1 2組患者Kaplan-Meier生存曲線圖

兩組的累計生存率經log-rank檢驗，χ2=12.42，P=0.0004，術前1周內CD4+T淋巴細胞計數>200個/μl組的累計生存率(生存3例，死亡8例，失訪2例)大于CD4+T淋巴細胞≤200個/μl組(生存1例，死亡4例)。

討 論

一、結核病合并艾滋病的概況

我國屬于結核病高負擔國家之一，結核分枝桿菌感染是艾滋病最常見的機會性感染之一，一般約占20%～50%，其死亡率大約是單純結核病的4倍[6]。結核病是HIV感染的第一位死亡原因，周林等[7]報道Mtb與HIV雙重感染患者在抗結核藥物治療期間病死率約為10%，本組骨與關節結核合并艾滋病患者抗結核藥物治療期間病死率為39%。HIV主要侵犯人體的CD4+T淋巴細胞，引起其數量減少和功能缺陷，使機體免疫功能低下，導致各種機會性感染發病率增加，因此HIV感染者外周血CD4+T淋巴細胞、全身營養狀態是評估疾病的預后及治療效果的主要參考指標[8]。

二、骨與關節結核合并艾滋病的手術適應證

骨與關節結核合并艾滋病的手術適應證目前缺乏循證醫學依據。骨與關節結核合并艾滋病確定能否手術應首先符合單純骨與關節結核的手術指征：(1)骨與關節結核有明顯的死骨及大膿腫形成；(2)竇道經久不愈者；(3)單純性骨結核髓腔內積膿壓力過高者；(4)單純性滑膜結核經藥物治療效果不佳，即將發展為全關節結核者；(5)脊柱結核有脊髓受壓、神經根刺激癥狀者。

合并艾滋病時，需要同時評估患者艾滋病病情：CD4+T淋巴細胞計數一般應>200個/μl，無危及生命的其他嚴重并發癥。若CD4+T淋巴細胞計數<200個/μl，但骨與關節結核所導致的感染是威脅和損害患者身體的主要原因，非手術無法解除患者的主要病灶和臨床癥狀，經規律抗結核藥物治療4周以上，骨與關節病灶經影像學評估未得到改善且仍符合單純骨關節結核手術指征，患者存在手術意愿，應根據具體情況，向患者及家屬充分說明接受手術治療的危險性及其可能的預后，方考慮實施手術治療。

艾滋病合并骨關節結核患者術前應進行規律抗結核藥物治療4～12周，術前積極糾正電解質紊亂，糾正貧血及低蛋白血癥，無嚴重的全身其他部位感染，待一般情況改善、結核中毒癥狀減輕、血沉下降后可考慮手術；其次應評估艾滋病病情是否穩定，心、肺、肝、腎等重要臟器功能是否基本正常，預估生存期>6個月以上。

術前1周內CD4+T淋巴細胞計數>200個/μl組的生存率大于CD4+T淋巴細胞≤200個/μl組，這與劉保池等[9]的報告原則上術前CD4+T淋巴細胞計數<200個/μl的艾滋病患者是手術禁忌證有共通之處。但也不是絕對的，本組患者中1例術前CD4+T淋巴細胞計數<200個/μl，術后末次隨訪存活，效果較好，可能與術前為單純膝關節結核且合并癥較少，術后隨訪時間不夠長相關。

CD4+T淋巴細胞≤200/μl的患者更易合并多種機會性感染， 在HIV合并活動性結核患者中，當CD4+T淋巴細胞≤200/μl時，總體細胞免疫應答功能嚴重受損[10]；CD4+T淋巴細胞≤200/μl是導致HIV與Mtb雙重感染患者死亡的主要相關危險因素之一[11]，因此在患者CD4+T≤200/μl時行手術需謹慎對待，經積極抗病毒治療待CD4+T淋巴細胞>200個/μl后再行手術，可能會改善患者預后。但延緩手術的同時可能導致術后功能改善不良。

三、手術方法的選擇

1.手術目的：對于骨關節結核合并艾滋病患者，手術的主要目的為清除病灶，避免病灶及膿腫繼續侵蝕、擴散，減輕中毒癥狀，促進病變愈合，矯正畸形，功能重建。為減少手術創傷，應盡量縮短手術時間。

2.術式選擇：(1)脊柱結核穩定性尚可的患者單純行膿腫清除術；對有神經壓迫癥狀的患者行減壓手術；骨缺損植骨選擇自體髂骨或肋骨，不用異體骨及人工骨，為減少創傷不做內固定術，術后臥床時間延長至2～3個月。(2)關節結核以行滑膜切除術或膿腫清除術為主。全關節結核合并嚴重關節畸形的患者行病灶清除、關節融合手術，主要采用支具外固定，極度不穩定的膝關節患者采用創傷小的交叉克氏針外固定。

本研究僅為回顧性研究，患者例數偏少，存在失訪現象，CD4+T淋巴細胞計數對骨關節結核合并艾滋病患者術后生存期的影響尚需綜合多中心數據全盤考慮。對于有生存時間，生存結局并有截尾數據(失訪或隨訪結束仍然生存或死于其他原因)的資料，目前可能只有生存分析可以解決。卡方檢驗只能考慮結局而不能同時考慮生存時間，也不能解決存在截尾數據的情況，因此也不適合應用。本研究由于患者特殊，樣本量較少，結果有待大樣本研究進一步證實。對于累計生存率由于樣本量較少，采用具體例數表述。

綜上所述，骨關節結核合并艾滋病患者術前CD4+T淋巴細胞計數>200個/μl者，選擇手術治療可能有助于延長術后生存時間。

志謝 首都醫科大學流行病與衛生統計學郭秀花教授在本文的統計學方法選擇中給予了悉心幫助與指導；首都醫科大學附屬北京胸科醫院流行病學研究室康萬里副研究員在生存分析的具體數據分析方面給予了無私幫助與支持！

[1] Murray CJ, Ortblad KF, Guinovart C, et al. Global, regio-nal, and national incidence and mortality for HIV, tuberculosis, and malaria during 1990—2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet,2014,384(9947):1005-1070.

[2] 馮秀嶺,趙瑞銀,杜兵強.艾滋病合并結核病外科手術治療并文獻復習.臨床醫學,2012,32(5):67-69.

[3] 孫燕,趙清霞,何云,等.艾滋病合并結核病與CD4 T淋巴細胞計數的相關性研究.中國防癆雜志,2008,30(5):427-430.

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(本文編輯：范永德)

Impact of the CD4+T lymphocyte count on the post-operation survival time of the osteoarticular tuberculosis patients with HIV co-infection

ZHUHui,LIUZong-xing,QIQing-lu,RENWei,DONGWei-jie,QINShi-bing,TANGKai.

Orthopaedicsdepartmentofthe4thPeopleHospitalofDatonginShanxiProvince,Datong037008,China

LIUZong-xing,Email: 13934809169@139.com

Objective To evaluate the impact of CD4+T lymphocyte count pre-operation on the post-operation survival time of the osteoarticular tuberculosis patients with HIV co-infection. Methods From February 2005 to July 2013，18 patients with osteoarticular tuberculosis who were infected HIV simultaneously were treated surgically at the Fourth People’s Hospital of Datong City or Beijing Chest Hospital Affiliated to Capital Medical University. There were 10 males and 8 females patients, with the ages ranged from 16 to 65 years (median, (36.5±10.0) years). 6 cases received focal debridement and bone graft surgery. Twelve cases received simple debridement. The operation time was 40-240 minutes with an average of 123.1 minutes. The intraoperative blood loss was 80-700 ml with an average 207.8 ml. All the patients were divided into 2 groups according to the CD4+T lymphocyte count within 1 week before surgery. The first group: CD4+T lymphocyte count was ≤200/μl in 5 cases; the second group: CD4+T lymphocyte count was >200/μl in 13 cases. The mean follow-up time for the 18 patients was 38 months (1-72 months). Kaplan-Meier survival curves was drewed by the survival time and survival rate of two grops. The postoperative cumulative survival rate analysis of the 2 groups were compared with log-rank test. Results As at the end of follow-up, 12 patients died, 2 lost, only 4 case lived. In the first group, there were 3 patients died within 3 months of postoperation, 1 died after 12 months of postoperation and 1 patient was still alive. In the second group, 1 patient died after 22 months of postoperation, 3 patients died within 24-36 months of postoperation, 4 patients died within 36-48 months of postoperation, 2 patients were lost of follow-up and 3 cases were alive. Kaplan-Meier survival curves prompted there are significant difference in cumulative survival rate between two groups (χ2=12.42,P=0.0004). The cumulative survival rate of patients in the second group was greater than that in the first group. Conclusion Patients with osteoarticular tuberculosis and AIDS co-infection whose pre-operation CD4+T lymphocyte count >200/μl treated by surgerywill have a prolonged post-operation survival time.

Tuberculosis, osteoarticular/surgery； Acquired immunodeficiency syndrome； CD4 lymphocyte count； Survival rate

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.010

037008山西省大同市第四人民醫院骨科(朱輝、劉宗興、齊青祿、任偉)；首都醫科大學附屬北京胸科醫院骨科(董偉杰、秦世炳、唐愷)

劉宗興，Email：13934809169@139.com

2015-01-12)