溫經(jīng)祛瘀方對子宮內(nèi)膜病變不孕患者IVF-ET周期子宮內(nèi)膜形態(tài)變化及妊娠的影響

許娟，唐淮云，湯麗莎，羅健

(連云港市婦幼保健院，江蘇連云港222006)

研究顯示，子宮內(nèi)膜病變改變了子宮內(nèi)膜容受性，也是影響人類輔助生殖技術(shù)成敗的重要因素。我們在體外受精—胚胎移植(IVF-ET)周期使用中藥溫經(jīng)祛瘀方治療子宮內(nèi)膜病變不孕癥患者，并觀察子宮內(nèi)膜的形態(tài)變化與妊娠結(jié)局的相關(guān)性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年1月～2014年5月在本院生殖醫(yī)學(xué)中心就診擬行IVF-ET治療子宮內(nèi)膜病變不孕癥患者60例，隨機(jī)分為觀察組和對照組各30例。觀察組年齡(32±6.3)歲，不孕病程(3.1±1.9)年;原發(fā)性不孕9例，繼發(fā)性不孕21例;宮腔鏡病理檢查示內(nèi)膜息肉6例，慢性內(nèi)膜炎9例，內(nèi)膜增生12例，宮腔局部粘連4例。對照組年齡(33±3.9)歲，不孕病程(6.8±4.1)年;原發(fā)性不孕12例，繼發(fā)性不孕18例;宮腔鏡病理檢查示內(nèi)膜息肉8例，慢性內(nèi)膜炎8例，內(nèi)膜增生10例，宮腔局部粘連4例。不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參考全國高等醫(yī)藥院校教材《婦產(chǎn)科學(xué)》［1］，中醫(yī)腎虛血瘀辨證標(biāo)準(zhǔn)參考全國高等中醫(yī)藥院校教材《中醫(yī)婦科學(xué)》［2］以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］。IVF-ET實施依據(jù)衛(wèi)科教發(fā)(2003)176號《衛(wèi)生部關(guān)于修訂人類生殖技術(shù)與人類精子庫相關(guān)技術(shù)規(guī)范、基本標(biāo)準(zhǔn)和倫理原則》。納入標(biāo)準(zhǔn):符合IVF-ET治療適應(yīng)證的自然周期經(jīng)陰道B型超聲監(jiān)測提示子宮內(nèi)膜病變的不孕癥患者，接受我院生殖醫(yī)學(xué)中心常規(guī)操作方案并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):子宮不具備妊娠功能或患有嚴(yán)重軀體疾病不能承受妊娠者;近3個月內(nèi)應(yīng)用激素類藥物者;男女一方患有嚴(yán)重的遺傳病、軀體疾病、精神疾患、生殖泌尿系統(tǒng)急性感染或性傳播疾病者;接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均無宮腔鏡檢查禁忌證，在月經(jīng)干凈后3～7 d進(jìn)行宮腔鏡檢查，檢視完畢進(jìn)行診刮術(shù)，刮出組織送病理檢查，術(shù)后口服抗生素。對照組在隨后IVF-ET周期按本中心操作常規(guī)實施個體化控制性超促排卵方案，采用長效促性腺激素釋放激素醋酸曲普瑞林(天津益普生醫(yī)藥公司)單次肌注1.875 mg或短效促性腺激素釋放激素醋酸曲普瑞林(瑞士輝凌醫(yī)藥公司)前3 d為0.1 mg/d，3 d后減至0.05 mg/d直至絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠醫(yī)藥公司)注射日。在月經(jīng)來潮達(dá)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)即血雌二醇(E2)＜50 pg/mL、卵泡刺激素 ＜5 mIU/mL時開始控制性超促排卵，給予促性腺激素(Gn)即重組人促卵泡激素、尿促性腺激素。重組人促卵泡激素(瑞士雪蘭諾醫(yī)藥公司)150 IU/d啟動，根據(jù)卵泡發(fā)育與血性激素檢測結(jié)果，后期酌予添加尿促性腺激素(HMG，珠海麗珠醫(yī)藥公司)控制性促排卵。當(dāng)出現(xiàn)1個以上直徑≥18 mm主導(dǎo)卵泡或血黃體生成素(LH)峰時停用人促卵泡激素、尿促性腺激素，肌注HCG 5 000～10 000 IU誘發(fā)排卵;肌注HCG 34～36 h后取卵，進(jìn)行體外受精和胚胎培養(yǎng)，3 d后選擇優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行B超引導(dǎo)下宮腔內(nèi)移植并給予黃體支持。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上于宮腔鏡術(shù)后1周內(nèi)和下次經(jīng)期予中藥溫經(jīng)祛瘀方煎服，選用桃仁10 g、紅花5 g、澤蘭10 g、蒲黃10 g、五靈脂10 g、赤芍10 g、川芎10 g、益母草15 g、當(dāng)歸10 g、川牛膝10 g、艾葉10 g、蒲公英10 g等，每日1劑煎服，每次150 mL，3次/d。3 d后選擇優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行B超引導(dǎo)下宮腔內(nèi)移植并給予黃體支持。

1.2.2 觀察項目 ①子宮內(nèi)膜形態(tài):采用日本ALOKA-1000型超聲診斷儀，經(jīng)陰道超聲探頭頻率為5 MHz，由專職B超醫(yī)師進(jìn)行子宮內(nèi)膜厚度、類型測量。子宮內(nèi)膜厚度測量方法:選擇子宮縱切面，在子宮肌層與子宮內(nèi)膜連接處之間測量最大距離。子宮內(nèi)膜類型按照Gonen分型標(biāo)準(zhǔn)測量:A型:內(nèi)膜呈相對高回聲的三條線(即子宮內(nèi)膜與肌層分界線以及兩層子宮內(nèi)膜組成的宮腔線組成三條線);B型:子宮內(nèi)膜均勻相對高回聲，內(nèi)膜的分層結(jié)構(gòu)不清，兩層內(nèi)膜間宮腔線模糊，但與肌層分界清晰;C型:子宮內(nèi)膜回聲呈高回聲，回聲均勻，宮腔線不清晰。②妊娠判定:胚胎移植14 d后測血或尿HCG陽性診斷為生化妊娠，移植后28 d陰道B超見孕囊及原始心管搏動者診斷為臨床妊娠。③IVF-ET周期指標(biāo):兩組IVF-ET周期重組人促卵泡激素用量、使用天數(shù)，HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)，HCG注射日血清E2、孕酮(P)、LH，以及獲卵數(shù)、正常受精率、優(yōu)胚率、移植胚胎數(shù)、胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件;計量數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用t檢驗;率以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗;P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組IVF-ET周期控制性超促排卵結(jié)果比較兩組在IVF-ET周期重組人促卵泡激素使用時間及用量、HCG注射日血清激素水平、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)比較見表1。觀察組正常受精率為80.3%(212/264)、優(yōu)質(zhì)胚胎率為49.76%(103/207)、胚胎種植率為22.9%(11/48);對照組則分別為77.36%(188/243)、45.60%(83/182)、10.0%(5/50)。兩組正常受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。

2.2 兩組IVF-ET周期HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、臨床結(jié)局比較 觀察組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度為(11.08±2.96)mm，A、B、C型子宮內(nèi)膜分別為4、15、11 例;對照組則分別為(10.53 ±3.14)mm，18、10、2例。兩組比較子宮內(nèi)膜厚度無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。觀察組子宮內(nèi)膜A型較多、C型較少，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組臨床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率比較見表2。

表1 兩組IVF-ET周期控制性超促排卵情況比較(±s)

表1 兩組IVF-ET周期控制性超促排卵情況比較(±s)

注:與對照組比較，*P＞0.05。

組別 n HCG Gn使用時間(d) 使用量(IU)注射日血清激素水平P(ng/mL) LH(ng/mL) E2(pg/mL ) 獲卵數(shù)(個)移植胚胎數(shù)(個)觀察組 30 8.47±1.59*1 807.5±703.50* 2 692.05±1 136.05* 1.05±0.46* 2.70±2.39* 8.8±2.91*2.08±0.28*對照組 30 8.20±1.56 1 740.0±627.75 2 293.28±1 007.621.31±1.30 3.84±3.69 9.0±4.09 2.08±0.50

表2 兩組臨床妊娠率、生化妊娠率、周期取消率比較(%)

3 討論

子宮內(nèi)膜病變會影響子宮內(nèi)膜容受性，阻礙胚胎著床，IVF-ET著床失敗的患者中約有2/3是由于子宮內(nèi)膜容受性不良導(dǎo)致的，因此提高子宮內(nèi)膜容受性對提高胚胎著床率及臨床妊娠率非常重要。研究顯示，在促排卵晚卵泡期A型子宮內(nèi)膜預(yù)后較好［4］，C型子宮內(nèi)膜在種植窗期的發(fā)育明顯滯后［5］，胚胎種植率與A型比較存在差異。

已知子宮內(nèi)膜隨著卵泡發(fā)育呈現(xiàn)不同周期性變化，子宮內(nèi)膜病變不孕患者宮腔鏡病理檢查常多見子宮內(nèi)膜增生過長、內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜炎、內(nèi)膜疤痕形成或粘連。諸多不同類型及不同嚴(yán)重程度的子宮內(nèi)膜病變可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜營養(yǎng)不良和(或)破壞，胚胎植入所需的內(nèi)環(huán)境改變，細(xì)胞免疫因子失衡，不利于囊胚植入、胎盤形成及胎兒發(fā)育［6，7］。近年來，國內(nèi)外已有學(xué)者將子宮內(nèi)膜機(jī)械刺激或搔刮術(shù)用于治療子宮內(nèi)膜病變不孕癥患者，發(fā)現(xiàn)此方法能夠提高胚胎移植著床率，但其作用機(jī)制不甚清楚。王瑤等［8］研究顯示，清創(chuàng)術(shù)可以提高與胚胎著床密切相關(guān)的胞飲突、白血病抑制因子、骨橋蛋白的表達(dá)，從而提高胚胎種植率，改善IVF妊娠率。李權(quán)等［5］應(yīng)用組織形態(tài)學(xué)方法和圖像分析技術(shù)，觀察分析機(jī)械刺激與自然周期C型子宮內(nèi)膜的組織形態(tài)變化，認(rèn)為機(jī)械刺激可促進(jìn)C型子宮內(nèi)膜種植窗期腺體的發(fā)育。羅國群等［9］研究報道機(jī)械刺激子宮內(nèi)膜可能是通過改善子宮內(nèi)膜形態(tài)及子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流，從而提高胚胎種植率及臨床妊娠率，降低早期流產(chǎn)率。但此類在經(jīng)期或卵泡中、晚期實施宮腔清理屬有創(chuàng)操作，存在宮腔出血、感染、內(nèi)膜基底層刮傷、宮腔粘連的可能，影響子宮內(nèi)膜同步化，有發(fā)生宮腔積液、生成胚胎移植取消等風(fēng)險，部分患者術(shù)后內(nèi)膜形態(tài)很快又發(fā)生異常，有的反復(fù)多次清理宮腔仍無改善。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并無子宮內(nèi)膜病變這一名稱，根據(jù)中醫(yī)“腎主生殖”的理論，子宮乃奇恒之府，月水滿則溢，子宮內(nèi)膜病變不孕患者可見有形之邪，治當(dāng)溫經(jīng)益氣，活血化瘀。我們以溫經(jīng)祛瘀方在患者術(shù)后及經(jīng)期服用，調(diào)動機(jī)體自身的排異功能，使病變子宮內(nèi)膜隨經(jīng)血自然脫落排出，蕩滌積滯，祛瘀生新。溫經(jīng)祛瘀方中當(dāng)歸、淮牛膝、赤芍、澤蘭養(yǎng)血活血，桃仁、紅花、蒲黃、五靈脂活血祛瘀，益母草、川芎行氣通絡(luò)，促進(jìn)子宮收縮，艾葉、蒲公英溫經(jīng)化濕解毒。本研究提示使用溫經(jīng)祛瘀方不影響IVF-ET周期控制性超促排卵的相關(guān)參數(shù)，Gn使用天數(shù)、用量、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)胚率、移植胚胎數(shù)、HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度、血清E2、P、LH、周期取消率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但可提高HCG注射日A型子宮內(nèi)膜形態(tài)，降低C型或不均質(zhì)子宮內(nèi)膜的出現(xiàn)，生化妊娠率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，胚胎種植率、臨床妊娠率均高于對照組(但差異無統(tǒng)計學(xué)意義)。我們考慮這與溫經(jīng)祛瘀方對子宮內(nèi)膜容受性的改善有關(guān)。至于該方是否能提高臨床妊娠率，今后還要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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