含鏈霉素或左氧氟沙星方案治療復治肺結核患者的近期療效及安全性

劉宇紅 杜建 高微微 鐘球 傅衍勇 梁煊 紀濱英 李波 林明貴 馬麗萍 王曉萌 尚好珍 陳森林 吳湘 高飛 黎友倫 閆興錄 謝莉 黃學銳

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·論著·

含鏈霉素或左氧氟沙星方案治療復治肺結核患者的近期療效及安全性

劉宇紅 杜建 高微微 鐘球 傅衍勇 梁煊 紀濱英 李波 林明貴 馬麗萍 王曉萌 尚好珍 陳森林 吳湘 高飛 黎友倫 閆興錄 謝莉 黃學銳

目的 觀察含鏈霉素(S)方案與含左氧氟沙星(Lfx)方案治療復治肺結核的近期療效及安全性，為臨床治療復治肺結核提供參考。 方法 搜集2009年7月至2011年5月期間在北京胸科醫院、廣東省結核病控制中心等20余家結核病醫療和防治機構治療的143例復治肺結核患者，對比使用兩種化療方案的近期療效和安全性。其中接受國家標準化治療方案(2SHRZE/6HRE)的患者97例(S組)，由于各種原因不能或不愿使用S、而接受含Lfx加一線抗結核藥物方案(2HRZELfx/6HRE)的患者46例(Lfx組)。觀察比較兩組患者治療轉歸和不良反應的發生情況，分析復治患者不使用含S方案的原因。采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，各組之間的差異性比較采用χ2檢驗，顯著性水平設定為α=0.05。結果 療程結束時S組和Lfx組患者的治療成功率、治療失敗率、丟失率、死亡率分別為83.5%(81/97)和84.8%(39/46)、12.4%(12/97)和10.9%(5/46)、3.1%(3/97)和4.3%(2/46)、1.0%(1/97)和0.0%(0/46)，治療轉歸各項指標經精確概率法檢驗差異均無統計學意義(P值均>0.05)；治療第3、6和8個月時兩組患者的胸部影像學表現好轉率分別為67.0%(65/97)和80.4%(37/46)、82.5%(80/97)和87.0%(40/46)、83.5%(81/97)和91.3%(42/46)，化療后兩組間不同時間點胸部影像學表現好轉率比較差異均無統計學意義(χ2值分別為2.75、0.464和1.578，P值均>0.05)。兩組患者在治療第3、6、8個月時空洞縮小率分別為：S組46.3%(19/41)、56.1%(23/41)和63.4%(26/41)；Lfx組：50.0%(14/28)、67.8%(19/28)和78.6%(22/28)，Lfx組空洞縮小率略高于S組，但差異均無統計學意義(χ2值分別為0.089、0.996、1.805，P值均>0.05)。療程結束時兩組患者空洞閉合率分別為34.1%(14/41)和28.6%(8/28)，差異無統計學意義(χ2=0.238，P>0.05)。兩組患者治療過程中不良反應發生率分別為20.6%(21/102)和26.8%(11/41)(χ2=0.656，P>0.05)，接受S治療的患者中有5例因不良反應而更改方案。患者未首選使用含S標準化方案的主要原因在于醫院和醫生對于S不良反應的擔憂，占65.9%，(27/41)，由于患者自身不方便或不愿使用注射方式治療者占34.1%(14/41)。結論 研究發現含Lfx方案治療復治肺結核的近期臨床療效和不良反應發生情況與含S的國家標準化方案無顯著不同。患者不首選使用S方案的原因主要與醫生和醫院擔心S可能出現的不可逆副反應有關。

結核, 肺/藥物療法； 鏈霉素； 氧氟沙星； 治療結果

我國是結核病高負擔國家，每年登記報告的肺結核患者約90萬例，其中約有4～5萬例為復治涂陽肺結核患者[1]。對于這些復治患者的治療，國際上目前大多采用WHO推薦的含鏈霉素(S)的標準化治療方案，據WHO報告治療成功率約為70%左右[1]；而各國回顧性研究的結果顯示治療有效性的差異很大，成功率在26%到92%不等[2-11]。中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)同樣推薦采用含鏈霉素(S)隔日或每日治療標準化方案[12]，報道的治療成功率在50%～90%不等[1,13-14]。實際臨床工作中，復治肺結核患者的情況往往十分復雜，部分患者由于對“S”耐藥和不良反應、治療單位條件、醫生和患者意愿等原因無法或不愿接受注射治療；為此，筆者在“十一五”國家傳染病重大專項研究復治肺結核新方案的課題中，同時觀察了采用標準化治療方案的復治患者由于種種原因不能或不愿注射“S”，而不得已接受Lfx替代S方案的近期臨床療效和不良反應，并調查分析患者不使用含S方案的原因，以期為特殊情況下復治肺結核患者其他可能治療方案的選擇提供參考。

材料和方法

一、研究對象

1．研究對象來源：2009年7月至2011年5月期間在首都醫科大學附屬北京胸科醫院、廣東省結核病控制中心、北京結核病控制研究所、浙江省CDC結核病防治所、天津市CDC、中國人民解放軍第三〇九醫院、重慶醫科大學附屬第一醫院、黑龍江省結核病防治所、陜西省結核病院、內蒙古第四醫院、哈爾濱市胸科醫院、青海省傳染病專科醫院、包頭市第三醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、北京老年醫院、荊門市CDC、沈陽市胸科醫院、河南省CDC、荊州市傳染病(胸科)醫院、遵義醫學院附屬醫院、北京京煤集團總醫院、秦皇島第三醫院、唐山市第四醫院等23家(參加 “十一五”國家傳染病重大專項“復治肺結核新方案的研究”項目單位)納入項目研究的復治肺結核患者，共143例。

2．患者納入標準:(1)新登記的痰涂片及培養均為陽性的復治肺結核患者，經菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群。復治肺結核診斷標準依照中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》[15]。(2)年齡18～65歲。(3)無嚴重精神疾患、無嚴重肝腎功能異常、無嚴重合并癥(如：矽肺、癲癇、糖尿病、腎病、青光眼等)、無嚴重血液系統異常。(4)簽署知情同意書。

3．患者排除標準：培養物鑒定為非結核分枝桿菌、合并肺外結核、復發次數>2次、痰涂陽培陰的肺結核患者、對一種或多種主要抗結核藥品過敏而無法組成有效治療方案的患者、耐多藥(MDR)和廣泛耐藥(XDR)肺結核患者。

4. 納入患者基本人口學資料：143例患者中，男108例，女35例；年齡范圍為18～65歲，中位年齡為41.0歲[(40.6±12.3)歲]，其中S組和Lfx組分別為41.0歲[(40.9±12.3)歲]和42.0歲[(39.9±12.3)歲]。男性患者中位體質量58.5 kg[(58.7±8.8) kg]，其中S組57.8 kg[(58.3±9.0) kg]，Lfx組60.0 kg[(59.8±8.4)kg]；女性患者中位體質量52.0 kg[(52.0±6.6) kg]，S組52.0 kg[(52.8±5.1) kg]，Lfx組51.0 kg[(50.7±8.3) kg]。兩組性別構成、年齡和體質量差異無統計學意義(t值分別為1.303、0.359和0.720,P值均>0.05。)

二、研究方法

1．藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)：符合上述條件的患者納入本研究，同時對所有患者的培養陽性菌株進行異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)和S的藥敏試驗。

2．患者分組：(1)S組：入選患者首選含國家結核病防治規劃推薦的復治肺結核標準化方案，即含S的8個月方案(2SHRZE/6HRE)進行治療，治療開始時納入S組的患者102例。(2)左氧氟沙星組(Lfx組)：由于治療單位無注射條件、患者無法或不愿意接受2個月的S注射等原因，導致無法使用含S方案治療的患者，采用Lfx替代S的8個月方案，即2HRZELfx/6HRE進行治療。開始治療時納入Lfx組的患者41例。(3)S組的患者在治療期間如藥敏試驗回報結果對S耐藥、或出現S相關不良反應，則調整進入Lfx組。從S組調整到Lfx組的患者5例，其中2例在治療開始15 d 之內調整到Lfx組，3例在治療開始后16～30 d 內調整到Lfx組。最終S組患者為97例，Lfx組患者為46例。

3．近期療效觀察：(1)兩組患者治療期間每月進行痰涂片檢查；治療第3、6、8個月時進行胸片檢查。(2)比較S組和Lfx組療程結束時的治療轉歸，按中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)[12]的分類進行分析。(3)比較S組和Lfx組治療第3、6、8個月時胸部影像學表現好轉情況、空洞縮小和閉合情況。

4．不良反應觀察：(1)治療期間每月檢查兩組患者的血常規、尿常規和肝腎功能，隨訪時詢問、記錄患者藥物不良反應發生情況。(2)比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括不良反應類別、程度和發生率。

5.未用S的分析：詢問、記錄、分析未使用含S標準化治療方案的原因。

三、數據收集和統計分析

1.數據收集：使用統一設計的《“十一五國家重大科技專項復治肺結核新方案研究”病例報告表》(CRF)，由課題實施單位經過培訓的研究人員錄入數據。

2.統計學分析：采用SPSS 16.0軟件對數據進行統計分析，兩組間治療轉歸、胸部影像學表現好轉率和空洞閉合率、不良反應發生率的分析采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

四、質量控制

1. 數據管理：數據由第三方單位進行審查、核對和分析。

2. 實驗室檢查：細菌學檢查(痰涂片、培養和藥敏試驗)由課題組長單位(北京胸科醫院)國家結核病臨床實驗室進行室間質控。

結 果

一、入選患者臨床資料

1．入選患者既往應用S和Lfx的情況：143例患者中，114例(79.7%)從未使用過S，134例(93.7%)從未使用過Lfx。S組中，18例既往注射過S(18.6%)，其中有11例(61.1%)使用S時間達61～90 d；Lfx組中，9例(19.6%)既往使用過Lfx，其中8例使用Lfx超過2個月(表1)。

2.入選患者耐藥情況:143例患者中，對H、R、S和E 4種一線抗結核藥物均敏感者為83例，占58.0%；兩組患者對4種藥物的任意耐藥率在8.4%～21.0%之間，其中S最高，E耐藥率最低，兩組間耐藥率差異均無統計學意義 (表2)。

表2 兩組患者對一線抗結核藥物的耐藥情況

注 表中括號內數值為“率(%)”；由于各項目單位實驗室能力不同，部分單位未做Lfx藥敏試驗，故Lfx藥敏試驗結果不完整未予分析

二、近期療效分析

1.治療轉歸：8個月治療結束時，S組和Lfx組的治療成功率分別為83.5%和84.8%，治療失敗率分別為12.4%和10.9%，死亡率分別為1.0%和0.0%，丟失率分別為3.1%和4.3%，兩組差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表3)。

2.胸部影像學表現改善情況：兩組患者治療第3、6和8個月胸部影像學表現好轉率分別為：S組67.0%、82.5%和83.5%，Lfx組80.4%、87.0%和91.3%，兩組間差異均無統計學意義，P值均>0.05)。兩組患者治療第3、6、8個月末空洞縮小率分別為：S組46.3%、56.1%、63.4%；Lfx組：50.0%、67.8%、78.6%，Lfx組空洞縮小率略高于S組，但兩組差異均無統計學意義(P值均>0.05)。療程結束時兩組患者肺部空洞閉合率分別為34.1%和28.6%，兩組差異無統計學意義(P>0.05)，見表4、5。

三、不良反應

最初納入S組的102例患者中，發生不良反應的患者占20.6%，其中5例(4.9%)由于不良反應停止使用S而調整納入Lfx組，主要的不良反應類型為頭暈(33.3%)、耳鳴(33.3%)和腎功能損傷(28.6%)；而Lfx組的41例患者中發生不良反應的例數為11例，不良反應發生率為26.8%，主要不良反應類型為肝損傷及肝功能異常、腎損傷和胃腸道反應，均為較輕微不良反應，未停藥。兩組間不良反應發生率差異無統計學意義(表6)。

表3 兩組患者治療結束時的轉歸情況

注a: Fisher精確概率檢驗; “-” 無χ2值

表4 兩組患者治療期間和療程結束時胸部影像學表現好轉情況

表6 兩組患者治療過程中不良反應的發生情況

四、復治患者首選不含S方案的原因

在41例納入本研究但未首選納入含S國家標準化方案組的復治肺結核患者中，由于醫院不具備條件或醫生不愿意使用該方案者有27例(65.9%)，患者自身不方便或不愿使用注射方式治療者有14例(34.1%)。醫生不愿意給患者注射S的主要顧慮來源于S可能產生的不可逆的聽力下降和腎功能損傷的不良反應，其他原因包括證實或高度懷疑患者對S耐藥、考慮注射治療的不便等。

討 論

《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版》將復治肺結核定義為因結核病不合理或不規律使用抗結核藥物治療≥1個月的、或初治失敗和復發患者[12]。這其中包括初治失敗患者、初次復發患者、慢性排菌患者和其他復治患者[15]。

目前我國結核病防治規劃采用的是WHO推薦的含“S”的隔日或每日治療(2S3H3R3Z3E3/6H3R3E3或2SHRZE/6HRE)進行標準化治療[12]。與初治肺結核標準化方案不同，WHO所推薦在初治患者4種一線藥物組合方案的基礎上、單獨加上S所構成的復治標準化方案是在未經嚴格的臨床隨機研究或前瞻性隊列研究證實其有效性、而基于專家經驗和意見提出的，而當時的背景是MDR-TB和HIV尚未大規模流行[18-19]。近年,國際上對這一方案的有效性一直頗有爭議，認為有必要評估治療復治肺結核患者的新方案[20]。

在我國，復治肺結核標準化方案也是結核病臨床和防治領域討論的熱點問題。主要原因有：(1)復治患者構成較為復雜，既往治療背景不盡相同，單一的標準化方案可能不能滿足所有或者大多數患者的需要；(2)復治患者大多數使用過含有HRZE的方案治療，僅在強化期加上單藥S、繼續期4個月延長至6個月的方案是否足夠有效令人擔憂；(3)我國肺結核患者中S的耐藥率很高，據2007—2008年全國結核病耐藥性基線調查結果顯示，新患者和復治患者的S耐藥率分別高達27.7%和37.2%[17]。本研究中所納入患者對S的耐藥率達到21.0%，也是4種一線抗結核藥物中耐藥率最高的；(4)S的不良反應臨床上較為常見，主要表現在腎毒性、耳毒性、神經肌肉阻斷作用及過敏反應等[21]，臨床醫生在使用時多較為謹慎；(5)S的注射給藥方式較為不便，連續注射2個月的接受程度往往較低，患者和醫生在有其他選擇的情況下往往更愿意使用其他的治療手段。

為此，在 “十一五”國家傳染病重大科技專項課題的支持下，開展了復治肺結核患者治療新方案的研究，以期為復治肺結核患者提供更多的治療選擇。同時，筆者觀察了課題中采用標準化方案治療的復治患者由于種種原因不能或不愿注射S時，使用Lfx替代S的8個月方案與含S的標準化方案相比的近期臨床療效和不良反應。

本研究兩組患者的男女性別比例、平均年齡、平均體質量、既往用藥史和耐藥譜具有可比性。觀察結果顯示，觀察組即Lfx組在療程結束時的治療成功率、失敗率、死亡率和丟失率等治療轉歸指標均與含S的標準化方案相當；而從胸部影像學表現的改善情況看，Lfx組似乎略優于S組。

治療過程中，兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義，但S組出現較嚴重不良反應的患者相對較多，有5例不得不停用S而調整藥物。相比較，Lfx組沒有因不良不良反應而停藥或更改方案的患者發生，且不良反應多為肝損傷及肝功能異常、腎損傷等較為輕微、可逆的癥狀。

在對不首選S方案原因的調查中，醫院或醫生的因素是主要原因，占65.9%，而醫生的顧慮主要是考慮到S治療可能出現的不可逆副反應而憚于給患者使用。患者不愿接受S治療占34.1%，主要原因是由于注射治療不方便。

綜上所述，本研究結果顯示Lfx組與含S的國家標準化方案相比，對于復治肺結核患者的近期療效和不良反應發生率并不遜色；而在可接受性方面，Lfx組強于S注射組，患者和醫生在有其他治療方式的情況下，更傾向選擇非注射治療。

筆者認為，影響復治肺結核患者最終治療效果的因素多種多樣。首先，復治患者構成較為復雜，他們的既往用藥情況、對藥物的反應、診療習慣、治療依從性、個人及家庭情況不同；患者接受治療的醫療機構治療條件、不良反應監測和處置的能力不同；醫生的水平和經驗亦不盡相同。含S的標準化治療方案可能對某些特殊情況下的患者并不適用，需要根據患者的不同情況提供更有效、更方便的治療方案。

Lfx等氟喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強、口服吸收快、組織內及細胞內藥物濃度高、患者耐受性較好等特點，其抗結核活性也已被研究證實[22]。國內不少應用氟喹諾酮類藥物進行結核病臨床治療的研究也顯示很好的療效[23-26]。氟喹諾酮類藥物在國家結核病防治規劃方案中是耐多藥結核病治療推薦使用的藥物[27]，臨床醫生在臨床實踐中應盡可能保護氟喹諾酮類藥物，而不能輕易用于對一線藥物敏感的結核病患者。

目前，我國使用含S的國家標準化方案報告的治療成功率較為理想，仍應是大多數復治肺結核首選的治療方案。但筆者同時認為，氟喹諾酮類藥物不應成為治療復治肺結核患者的絕對禁忌，在某些因特殊原因不能使用S的患者，在具備正確監測和評估的前提下，也可以適當考慮使用氟喹諾酮類藥物替代S。這些情況包括：(1)患者既往有明確的S治療史，或實驗室證據證實S耐藥；(2)患者出現明顯的S相關的不良反應；(3)患者治療的機構不具備檢測S相關不良反應(如：不能進行聽力檢查)的能力；(4)患者居住地距離治療地點太遠，或由于其他原因難以接受連續兩個月的注射治療；(5)特殊人群或患者有基礎疾病，如腎功能異常、聽力下降、老年人、兒童、孕婦等。需要強調的是，使用含氟喹諾酮類藥物替代方案的一個重要前提是：必須確保該復治患者不是MDR-TB患者。

本研究的局限性在于：對于國家規劃中提及的延長強化期的替代方案，即3H3R3E3Z3/6H3R3E3和3HREZ/6HRE[12]，由于納入患者例數過少未予討論。此外，S組和Lfx組患者遠期療效的結果未能包含在本研究中，目前隨訪正在進行中。

志謝 以下單位及其領導、醫務工作者對本研究進行了大力支持：北京市昌平區醫院(翟瑞蛟)；河北唐山市第四醫院(張朋)；包頭市第三人民醫院(崔愛東)；秦皇島第三醫院(孫瑞敏)；北京老年醫院(曹文麗)；徐州市傳染病醫院(張海晴)；北京市結核病胸部腫瘤研究所 首都醫科大學附屬北京胸科醫院(戈啟萍、韓喜琴、陳效友)；內蒙古醫科大學(舒薇)。

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(本文編輯：范永德)

Observational study on treatment outcome and safety of standard Streptomycin-containing regimen and Levofloxacin-containing regimen in treating retreatment pulmonary tuberculosis cases

LIUYu-hong,DUJian,GAOWei-wei,ZHONGQiu,FUYan-yong,LIANGXuan,JIBin-ying,LIBo,LINMing-gui,MALi-ping,WANGXiao-meng,SHANGHao-zhen,CHENSen-lin,WUXiang,GAOFei,LIYou-lun,YANXing-lu,XIELi,HUANGXue-rui.

BeijingTuberculosisandthoracicTumorResearchInstitute,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing, 101149,China

Correspondingauthor:HUANGXue-rui,Email:huangxuer2004@sina.com

Objective To observe and compare treatment outcome and safety of Levofloxacin-containing regimen with NTP recommended standard Streptomycin-containing regimen in treating retreatment Pulmonary Tuberculosis (PTB) cases. To provide reference and more options for clinicians on treating retreatment PTB case. Methods Total 143 retreatment PTB cases from more than 20 TB hospitals including Beijing Chest Hospital, Guangdong Tuberculosis Control Center, et al were observed from July 2009 to May 2011. Ninety-seven cases received national standard S-containing regimen (2SHRZE/6HRE). Forty-six cases who cannot receive S were treated with Lfx-containing regimen (2HRZELfx/6HRE). Treatment outcome and side effects were observed and compared between two groups. The reasons for retreatment cases do not getting standard regimen were also analyzed. SPSS 16.0 was used for statistic analysis.χ2test was used to compare differences between two groups andα=0.05 was set as significant level. Results Treatment success, failure, default and death rates at the end of treatment in Groups S and Lfx were 83.5%(81/97)/84.8%(39/46), 12.4%(12/97)/10.9%(5/46), 3.1%(3/97)/4.3%(2/46), and 1.0%(1/97)/0.0% (0/46) respectively. Differences were not statistically significant (P>0.05). Chest X-ray improvement rates in two groups at 3rd, 6th and 8th month were 67.0%(65/97)/80.4%(37/46), 82.5%(80/97)/87.0%(40/46), and 83.5%(81/97)/91.3%(42/46) respectively and had no statistical significance (χ2were 2.75, 0.464 and 1.578.P>0.05). The cavity reduction rates at 3rd, 6th and 8th month were observed as 46.3%(19/41), 56.1%(23/41) and 63.4%(26/41) in S group, which were lower than Lfx group: 50.0%(14/28), 67.8%(19/28) and 78.6%(22/28) respectively. But differences between two groups were not statistically significant (χ2=0.089,0.996 and 1.805.P>0.05). The cavity closure rates at the end of treatment were 34.1%(14/41) in S group and 28.6%(8/28)in Lfx group (χ2=0.238，P>0.05). Side effect frequency was found similar in S-group (20.6%, 21/102) and Lfx-group (26.8%,11/30). About 5 patients who received S regimen had to adjust drug combination due to side effects. The main reason for patients not using S-containing regimen was hospital/doctor’s concern on S-related side effects (65.9%,27/41); and second main reason was that injectable drugs are not easily accepted by patients as oral drugs (34.1%,14/41). Conclusion The results showed treatment outcome and side effects of Lfx- and S-containing regimens are similar when used for retreatment PTB cases. The main reason retreatment patients do not get NTP recommended S-containing regimen is hospital/doctor’s concern on S- related side effects.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Streptomycin； Ofloxacin； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.005

“十一五”國家重大科技專項(2008ZX10003-015)

101149 北京市結核病胸部腫瘤研究所 首都醫科大學附屬北京胸科醫院 結核病臨床中心辦公室(劉宇紅、杜建、高微微)，結核科(謝莉、黃學銳)；廣東省結核病控制中心(鐘球)；天津市疾病預防控制中心(傅衍勇)；沈陽市胸科醫院(梁煊)；哈爾濱市胸科醫院(紀濱英)；北京結核病控制研究所(李波)；中國人民解放軍第三〇九醫院(林明貴)；河南省疾病預防控制中心(馬麗萍)；浙江省疾病預防控制中心(王曉萌)；河南省新鄉醫學院第一附屬醫院(尚好珍)；荊州市傳染病院(陳森林)；荊門市疾病預防控制中心(吳湘)；內蒙古第四醫院(高飛)；重慶醫科大學附屬第一醫院(黎友倫)；黑龍江省結核病防治所(閆興錄)

黃學銳，Email:huangxuer2004@sina.com

2014-12-31)