新疆維吾爾、漢族變應性鼻炎患者HLA-DRB1、HLA-DQB1基因多態性分析

崔忠濤，范宇琴，胡斌，陽玉萍，張華(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院，哈爾濱5000;新疆醫科大學第一附屬醫院耳鼻喉科，烏魯木齊830054)

新疆維吾爾、漢族變應性鼻炎患者HLA-DRB1、HLA-DQB1基因多態性分析

崔忠濤1，范宇琴2，胡斌2，陽玉萍2，張華2
(1哈爾濱醫科大學附屬第四醫院，哈爾濱150001;2新疆醫科大學第一附屬醫院耳鼻喉科，烏魯木齊830054)

目的研究新疆地區維吾爾，漢族蒿屬花粉變應性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)患者HLA-DRB1、HLADQB1等位基因與蒿屬過敏易感性的關系。方法采用聚合酶鏈反應-序列特異性引物技術(PCR-SSP)對新疆地區50名維吾爾族和50名漢族蒿屬花粉變應性鼻炎患者及隨機選取的本地區的50名維吾爾族和50名漢族健康人(對照組)的HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因進行檢測。結果維吾爾族變應性鼻炎組患者的HLA-DRB1*01基因頻率(9%)明顯高于對照組(1%)，差異有統計學意義(P＜0.05)，HLA-DQB1*05基因頻率(19.4%)明顯高于對照組(7%);漢族變應性鼻炎組患者的HLA-DRB1*11基因頻率(9%)明顯高于對照組(2%)，差異有統計學意義。HLA-DQB1等位基因頻率與對照組差異無統計學意義。結論HLA-DRB1*01、HLA-DQB1*05可能是維吾爾族AR發病的易感基因，HLA-DRB1*11可能是漢族AR發病的易感基因。

變應性鼻炎;基因;HLA;聚合酶鏈反應

變應性鼻炎(AR)屬于Ⅰ型變態反應性疾病，其發病涉及遺傳、免疫、環境等因素，但其遺傳基因尚不清楚。人類主要組織相容性系統(human leukocyte A system，HLA)復合體是具有高度多態性的基因系統，且控制機體的免疫應答基因(immune response gene，Ir基因)也位于HLA復合體內，其中HLA-DRB1是復合體中多態性最豐富的座位;HLADQB1是系統中唯一α鏈和β鏈均有多態性的座位，它們參與抗原結合槽的編碼，其多態性影響著表形的多樣性，也影響著免疫應答的個體差異。研究AR患者HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因多態性，可從基因水平為研究遺傳因素在AR發病機制中的作用提供參考，本研究分析了HLA-DRB1、HLADQB1與新疆維吾爾、漢族變應性鼻炎患者的關聯。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇在新疆醫科大學第一附屬醫院耳鼻咽喉科門診就診的以蒿屬花粉過敏為主的維吾爾、漢族變應性鼻炎患者各50名(變應性鼻炎組)。維吾爾族AR組中男性17例，女性33例，年齡13～64歲，平均34.18歲;漢族AR組中男性23例，女性27例，年齡14～70歲，平均34.2歲。患者診斷符合AR診斷和療效評定標準(2008年ARIA修訂版);均有蒿屬花粉皮膚點刺試驗陽性或蒿屬花粉sIgE檢測陽性(ELISA法);均需完成以下問卷:AR史、藥物及食物過敏史、家族過敏史。選擇新疆醫科大學的健康學生和本院職工維吾爾、漢族各50名(對照組)，維吾爾族對照組中男性15例，女性35例，年齡20～58歲，平均27.72歲;漢族對照組中男性18例，女性32例，年齡20～56歲，平均26.68歲。100例對照者均無AR病史、藥物及食物過敏史、家族過敏史;皮膚阿羅格點刺試驗(吸入組)均呈陰性;均無風濕性疾病、高血壓、糖尿病以及其他已知的與組織相容抗原有關的疾病。變應性鼻炎組和對照組所有樣本之間均無血緣關系，均是隨機抽樣的新疆本地人。

1.2 方法

1.2.1 基因組DNA的提取采用全血基因組提取試劑盒在常溫下快速提取血液基因組DNA。用核酸分析儀檢測DNA的濃度及純度。

1.2.2 PCR-SSP分型采用美國Pel-Freez的PCRSSP分型試劑盒，按照試劑盒要求操作。PCR擴增條件見表1。

表1 PCR擴增條件

1.2.3 基因型判斷根據分型試劑盒反應格局表，借助Pel-Freez SSP分析軟件UniMatch進行分析。

1.3 統計學處理采用SPSS17.0軟件包進行統計學分析。變應性鼻炎(AR)組與對照組之間每個等位基因進行逐個比較，基因頻率=陽性基因數/樣本數×2。AR組和對照組間基因頻率的比較采用四格表χ2檢驗;四格表中若1≤理論頻數＜5時，用四格表校正公式，若理論頻數＜1時，用Fisher確切概率法計算。以相對危險度(RR)表示HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因與AR關聯的程度，RR=ad/ bc，(a、c分別為具有某抗原AR組和對照組例數，b、d分別為不具有某抗原AR組和對照組例數)。維吾爾族正常對照組與漢族正常對照組等位基因之間進行總體比較。

2 結果

2.1 維吾爾族AR組與對照組HLA-DRB1、HLADQB1等位基因頻率分析維吾爾族AR組HLADRB1*01基因頻率(9%)較對照組(1%)明顯高，差異有統計學意義。HLA-DRB1*01與AR呈正相關(RR=9.79)，可能是疾病的易感基因(表2)。維吾爾族AR組HLA-DQB1*05基因頻率(19.4%)較對照組(7%)明顯高，差異有統計學意義(P＜0.05)(表3)。HLA-DQB1*05與AR呈正相關(RR=3.20)，攜帶HLA-DRB1*01的樣本均攜帶HLA-DQB1*05，HLA-DRB1*01與HLA-DQB1*05兩位點有關聯(χ2=35.721，P＜0.05)，見表4。

2.2 漢族AR組與對照組HLA-DRB1、HLADQB1等位基因頻率分析漢族AR組HLA-DRB1 *11基因頻率(9%)較對照組(2%)明顯高，差異有統計學意義(P＜0.05)。說明HLA-DRB1*11與AR呈正相關(RR=4.85)，可能是疾病的易感基因(表5)。漢族AR組與對照組間各HLA-DQB1等位基因頻率差異無統計學意義(表6)。

表2 維吾爾族AR組與對照組HLA-DRB1等位基因頻率比較

表3 維吾爾族AR組與對照組HLA-DQB1等位基因頻率比較

表4 HLA-DRB1*01與HLA-DQB1*05關聯分析

2.3 維吾爾族正常對照組與漢族正常對照組HLADRB1、HLA-DQB1等位基因總體比較對HLADRB1進行總體分布比較時，選擇了等位基因頻數出現相對較高的等位基因(表7)，因為總體分布比較時，主要是了解兩個群體的總體分布是否相同，對于出現頻率低的等位基因在總體分布比較時意義不大。維吾爾、漢族正常對照組所攜帶的等位基因分布不同，維吾爾族所攜帶的等位基因排在前5位的依次是DRB1*04、DRB1*15、DRB1*07、DRB1* 03、DRB1*11。漢族所攜帶的等位基因排在前5位的依次是DRB1*09、DRB1*07、DRB1*04、DRB1 *15、DRB1*12。經統計學分析，差異有統計學意義(χ2=26.559，P=0.002)。HLA-DQB1等位基因數目相對較少，維吾爾、漢族總體比較時，選擇了檢出的所有等位基因進行比較。由表8可見，維吾爾、漢族正常對照組所攜帶的等位基因分布不同，維吾爾族正常對照組所攜帶的等位基因頻率高低依次是DQB1*03、DQB1*02、DQB1*06、DQB1*05、DQB1*04。漢族正常對照組所攜帶的等位基因頻率高低依次是DQB1*03、DQB1*06、DQB1*05、DQB1*02、DQB1*04。采用Fisher精確檢驗，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

目前普遍認為變應性鼻炎是一種多基因疾病。其發生機制為特異性抗原作用于特應性個體，在HLA參與下，外源性抗原經抗原提呈細胞(APC)處理后與HLA-Ⅱ類分子結合形成復合物，表達在APC表面，CD4+T細胞受體識別APC表面由HLA-Ⅱ類分子提呈的抗原肽，使Th0細胞向Th2細胞分化，并分泌細胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等)，刺激B淋巴細胞轉化為能分泌IgE的漿細胞，激發IgE介導的炎性反應。由此可以看出HLA-II類分子在AR的發病中具有重要作用，其高度多態性可能會影響HLA-Ⅱ類分子提呈抗原肽并激活特異性T細胞的能力。

表5 漢族AR組與對照組HLA-DRB1等位基因頻率比較

表6 漢族AR組與對照組HLA-DQB1等位基因頻率比較

表7 維吾爾族正常對照組與漢族正常對照組HLA-DRB1等位基因比較/例

表8 維吾爾族正常對照組與漢族正常對照組HLA-DQB1等位基因比較/例

HLA-DRB1、HLA-DQB1屬于HLA-Ⅱ類分子家族，近年來國內外已有學者對HLA-DRB1、DQB1與AR的關聯性進行了研究，但結果差異較大，這可能與HLA等位基因頻率在不同人種、不同民族、不同地域存在明顯差異有關系。韓國的Kim等［1］研究發現HLA-DRB1*07與屋塵螨的sIgE有關系。Lara-Marquez等［2］研究認為DRB1*1101、DQA1* 0501、DQB1*0301單倍型與委內瑞拉對螨過敏的哮喘患者有關系。Verhoef等［3］發現在屋塵螨的過敏中，HLA-DRB1*1101和HLA-DQB1*0301的分子可以提呈抗原肽。刑志敏等［4］研究發現蒿屬花粉過敏的變應性鼻炎組HLA-DRB1*0301.2、HLADRB4*0101低于非變應性鼻炎組。

新疆地處中國西北部，地域廣闊，人群聚集區與其他省份的人群居住地相聚甚遠，氣候因素、地理環境及生活習慣都有較大差異。同時新疆又是多民族聚居區，其中維吾爾族占新疆總人口的45.73%。不同民族具有不同的HLA等位基因，因此新疆地區的HLA應該具有自身的特異性。但由于地域、經濟等因素的制約，對新疆地區變應性鼻炎患者的基因研究十分有限，維吾爾族患者的基因多態性情況更是無數據可循。因此本研究采用PCR-SSP方法在DNA水平分析了新疆地區維吾爾、漢族蒿屬花粉過敏的變應性鼻炎患者的HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因與蒿屬過敏易感性的關系，首次對維吾爾族AR患者與HLA的關系進行探討，同時也對新疆地區維吾爾、漢族AR患者所攜帶的HLA-DRB1、HLADQB1可能易感基因進行對比，對維吾爾、漢族HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因總體分布進行比較，為本地區變應性鼻炎的基因治療和發展特異性藥物療法奠定基礎，同時也為我國群體多態性研究、人類學研究、疾病相關性研究等提供有價值的科學遺傳依據。本研究不僅對AR組進行了變應原的檢測，而且對正常對照組也進行了變應原的檢測，從而保證了樣本選擇的準確性，降低了實驗誤差。本研究結果發現維吾爾族AR組HLA-DRB1*01、HLADQB1*05較對照組基因頻率高，差異有統計學意義;漢族AR組HLA-DRB1*11等位基因頻率高于對照組，差異有統計學意義;漢族AR組和對照組HLA-DQB1各等位基因頻率差異無統計學意義。

本研究維吾爾族患者所攜帶的可能易感基因HLA-DRB1*01與國內楊玲等［5］對東北漢族變應性鼻炎患者HLA-DRB1等位基因檢測的結果有一致性，因本研究采用的HLA分型試劑盒是低分辨的，所以具體亞型是否相同有待進一步研究。HLADRB1*01無論在維吾爾族對照組(基因頻率1%)還是在漢族對照組(基因頻率2%)中頻率都較低，只有在維吾爾族AR組頻率高(9%)，說明該基因可能與新疆地區維吾爾族蒿屬花粉過敏的變應性鼻炎患者有相關性。維吾爾族AR組HLA-DQB1*05等位基因頻率高于相應的對照組，差異有統計學意義。維吾爾族AR組和對照組所攜帶的等位基因都是以HLA-DQB1*03和HLA-DQB1*02為主，兩組差異無統計學意義。這與張咸寧等［6］在研究新疆維吾爾族、哈薩克族人群HLA-DQA1、HLA-DQB1多態性分布時的結果相一致，即DQB1*0502、*05032、* 0504在維吾爾族人群中未檢測到。本研究顯示維吾爾族對照組所攜帶的DQB1*05等位基因頻率(7%)也很低，但在維吾爾族AR組DQB1*05等位基因頻率顯著增高，與對照組比較差異有統計學意義。提示HLA-DQB1*05很有可能是新疆地區維吾爾族蒿屬花粉過敏的變應性鼻炎患者的易感基因，攜帶該基因可能會使人的患病概率增加。

本研究顯示，攜帶可能易感基因HLA-DRB1* 01的維吾爾族AR患者同時還攜帶可能易感基因HLA-DQB1*05，DRB1*01-DQB1*05可能存在連鎖不平衡的關系。Munthe-kass等［7］在挪威的研究發現，蒿屬花粉敏感與DQB1*0609-DRB1*13和DQB1*0501-DRB1*01有關系。Torío等［8］發現西班牙東南部穆爾西亞地區的蒿屬過敏與DRB1*01-DQB1*0501有關系。從而可以看出，本研究結果與上述的研究相同，說明DRB1*01-DQB1*05之間很可能存在連鎖不平衡，并在AR的發病機制中具有重要作用，且這種連鎖不平衡還可能在世界多種民族間存在。

本研究顯示可能易感基因HLA-DRB1*11在漢族AR組(基因頻率9%)和漢族對照組(基因頻率2%)出現頻率很低，而在維吾爾族對照組(基因頻率11%)和AR組(基因頻率11%)中該等位基因頻率很高，兩組差異無統計學意義，統計學上認為兩組基因頻率相同。說明DRB1*11可能只是新疆地區漢族蒿屬花粉過敏的變應性鼻炎患者的易感基因，而在維吾爾族人群中攜帶該等位基因是正常的，與是否患蒿屬花粉過敏的變應性鼻炎無關。在以往國內外的研究中均有對HLA-DRB1*11等位基因進行研究，只是在不同地理位置、不同民族、不同人群中，與不同的變應原相聯系。這就更能說明HLA具有高度的多態性和復雜性。同一民族在不同的地理位置可能具有不同的易感等位基因以及同一易感等位基因在不同地理位置、不同民族、不同人群中可能與不同變應原相聯系。此外，本研究中漢族AR組和相應的對照組間HLA-DQB1等位基因頻率差異沒有統計學意義，但漢族AR組HLA-DQB1*05等位基因頻率有明顯降低的表現。王暉等［9］研究華南-華北人群HLA-DQB1等位基因多態性的結果中顯示HLA-DQB1*05在中國人群HLA-DQB1等位基因分布中屬于高頻等位基因，基因頻率排在第2位。本研究結果漢族對照組中也顯示出HLADQB1*05等位基因頻率高，這說明HLA-DQB1*05在漢族人群可能是一個常見的等位基因。而漢族AR組中HLA-DQB1*05等位基因頻率明顯降低，是否與樣本含量小，或者采用的試劑盒分辨率低有關系，尚不清楚，有待以后擴大樣本含量，采用高分辨試劑盒深入研究，如果在以后的研究中，HLADQB1*05等位基因頻率降低有意義，則其可能是新疆地區漢族蒿屬花粉過敏的抗性基因。

HLA與人類研究關系密切，其研究工作在臨床器官移植配型和國際大協作推動下發展十分迅速，涉及的范圍已遠遠超出了器官移植配型，成為免疫學、遺傳學及人類學基礎理論研究的一個重要組成部分。本研究還對新疆地區的維吾爾、漢族正常對照組的HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因總體分布進行了比較，此前尚未見到關于這2個位點及對這2個民族同時研究的報道。經過統計學處理后認為維吾爾、漢族正常對照組HLA-DRB1、HLA-DQB1等位基因總體分布不相同。維吾爾族正常對照組HLA-DRB1等位基因頻率高低依次是:DRB1*04、DRB1*15、DRB1*07、DRB1*03、DRB1*11;HLADQB1等位基因頻率高低依次是:DQB1*03、DQB1 *02、DQB1*06、DQB1*05、DQB1*04。漢族正常對照組HLA-DRB1等位基因頻率高低依次是: DRB1*09、DRB1*07、DRB1*04、DRB1*15、DRB1*12;HLA-DQB1等位基因頻率高低依次是: DQB1*03、DQB1*06、DQB1*05、DQB1*02、DQB1*04。維吾爾族HLA-DRB1基因頻率以DRB1*04和DRB1*15最高，這與賴淑萍等［10］研究中國西北地區漢、回、維吾爾、藏民族HLA-DRB基因多態性的結果相悖，其研究表明維吾爾族攜帶HLA-DRB1等位基因以DRB1*07和DRB1*02頻率最高，此差異有待于以后進一步的研究。本研究維吾爾族HLA-DQB1等位基因頻率中以DQB1* 03、(DQB1*02為主，與張咸寧等［6］研究新疆維吾爾族、哈薩克族人群HLA-DQA1、HLA-DQB1基因座多態性的結果一致。本研究漢族正常對照組中HLA-DRB1等位基因頻率與李彩麗等［11］對蘭州地區漢族人群HLA-A、B和DRB1等位基因多態性分析中結果大部分相一致，頻率最高的均是DRB1* 09，文獻［11］報道DRB1*11頻率較高，本研究顯示DRB1*11在新疆地區漢族人群中頻率低，且認為其可能是新疆地區漢族人群中對蒿屬花粉過敏的易感基因。與蘭州地區漢族人群中DRB1*11等位基因頻率的差別，可能是由于地域差別和生活習慣不同所造成的遺傳選擇不同。本研究漢族正常對照組HLA-DQB1檢測結果與王暉等［9］研究華南-華北人群HLA-DQB1基因多態性結果基本相一致。文獻［12］報道，中國人群常見的DRB1等位基因頻率高低一般為DR*15、*09、*07、*12、*04。本研究對于DRB1等位基因的研究顯示，維吾爾、漢族總體分布雖不同，但大都是中國人群常見的DRB1等位基因。說明維吾爾族人群相對高頻率的DRB1* 03、DRB1*11不在中國人群常見的DRB1等位基因中或許是維吾爾族人群所具有的特點。對于DQB1等位基因，維吾爾、漢族正常對照組中最常見的均是HLA-DQB1*03，該等位基因在世界上許多其他民族和種族中也都是最為常見的等位基因之一，提示DQB1*03可能在人種分化之前就已經存在，并可能在人類免疫系統中發揮重要作用。維吾爾、漢族人群中DQB1總體分布的差異主要在DQB1 *05和DQB1*02上，這種差異可能是由于民族不同造成的。維吾爾、漢族人群HLA-DRB1，HLADQB1總體分布的差異可能也是造成維吾爾、漢族變應性鼻炎患者之間易感基因不同的原因，有待以后進一步研究。本研究雖然樣本數較小，但可以在一定程度上反映新疆地區維吾爾、漢族人群中HLADRB1、HLA-DQB1等位基因的分布情況，為以后新疆地區的人類學研究提供參考。

總之，本研究的結果表明，變應性鼻炎與HLA等位基因的關系非常復雜，隨著不同人種、不同民族、不同地域、不同變應原而不同。因此HLA基因多態性與AR的關系以及HLA等位基因在AR發病過程中的具體機制有待繼續研究。

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Analysis of HLA-DRB1，DQB1 polymorphism in Uyghur and Han patientswith allergic rhinitis in Xinjiang

CUI Zhongtao1，FAN Yuqin2，HU Bin2，YANG Yuping2，ZHANG Hua2
(1The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China;2Department of Otorhinolaryngology，The First Hospital Affiliated of Xinjiang Medical University，Urumqi830054，China)

Ob jective To investigate the association between HLA-DRB，DQB1 alleles and artemisia pollen allergic in Han and Uyghur patients of people in Xinjiang.Methods By using PCR-SSP(sequence-specific primer polymerase chain reaction)，we tested HLA-DRB，DQB1 alleles in fifty Uyghur and fifty Han people with artemisia pollen allergic rhinitis in Xinjiang.The control group included fifty Uyghur and fifty Han people in the region.Results The statistical results showed that the frequencies of HLA-DRB1*01 were significantly higher in the Uyghur group with allegic rhinitis(9%)than in the control group(1%)(P＜0.05)and the frequencies of HLADQB1*05 were significantly higher in the Uyghur group with allegic rhinitis(19.4%)than in the control group (7%)(P＜0.05).The frequencies of HLA-DRB1*11 were higher in the Han group with allergic rhinitis(9%) than in the control group(2%)(P＜0.05).The other alleles frequencies had no significant difference in the allergic rhinitis group and in the control group.Conclusion The investigation indicated that HLA-DRB1*01，HLADQB1*05 might be the inducing factors in allergic rhinitis in Uyghur patients.HLA-DRB1*11 might beassociated with allergic rhinitis in Han patients.

allergic rhinitis;alleles;HLA;polymerase chain reaction

R765

A

1009-5551(2015)06-0669-06

10.3969/j.issn.1009-5551.2015.06.003

2014-12-10］

(本文編輯楊晨晨)

國家自然科學基金(30860310)

崔忠濤(1982-)，男，碩士，主治醫師，研究方向:鼻科學。

張華，女(維吾爾族)，博士，主任醫師，教授，博士生導師，研究方向:耳鼻咽喉疾病基礎與臨床防治研究，E-mail:hzhang1106@163.com。