IgA腎病中醫濕熱證微觀辨證病理指標研究

王新榮等

摘要：目的 探討IgA腎病中醫濕熱證微觀辨證相關性病理指標，為IgA腎病濕熱證候診斷尋找客觀依據。方法 多家醫院協作收集數據，對研究對象根據濕熱證診斷標準進行中醫辨證并量化評分，同時行腎穿刺活檢病理診斷，判斷IgA熒光強度，進行牛津分類、Katafuchi積分和蔣氏評分，分析濕熱證與微觀病理指標的關系。結果 濕熱證IgA+++～++++相對占比較高，IgA+++與IgA++++中濕熱證組占比明顯高于非濕熱證組；濕熱證組節段性腎小球硬化或粘連占比、腎小球節段病變及間質炎性細胞浸潤Katafuchi評分、破壞毛細血管袢活動性病變蔣氏評分顯著高于非濕熱證組；濕熱證與上述病理指標評分呈顯著正相關，與腎小球球性硬化、腎血管透明變性評分呈顯著負相關。結論 IgA腎病濕熱證與部分病理特征具有相關性，將相關性病理指標引入IgA腎病微觀辨證之中可提高辨證準確率。

關鍵詞：IgA腎??；濕熱證；微觀辨證；病理指標

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.08.009

中圖分類號：R272.969.2 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）08-0031-05

Study on Pathological Indicators in TCM Microcosmic Syndrome Differentiation in Dampness-heat Syndrome of IgA Nephropathy WANG Xin-rong1， WAN Ting-xin1， ZHAO Zhu-hua1， WANG Wen-ge2， LI Yin-xia1， YANG Bai-quan3， LI Jian-zhong1， LU Xin-qiang1 （1.Wuwei City Hospital， Wuwei 733000， China；2.Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730000， China；3.Liangzhou District Hospital in Wuwei City， Wuwei 733000， China）

Abstract：Objective To explore the association of pathological indicators with TCM microcosmic syndrome differentiation in dampness-heat syndrome of IgA nephropathy；To find the objective evidence of diagnosis for dampness-heat syndrome of IgA nephropathy. Methods A prospective study was conducted to collect data in multi clinical centers. Patients were diagnosed with TCM syndrome type according to the dampness-heat syndrome diagnostic criteria. Meanwhile， all patients were performed percutaneous renal biopsy， by which the immunofluorescence intensity of IgA nephropathy was assessed. Hass， Oxford， Katafuchi and Jiangs classification methods were used to calculate scores to analyze the relationship of dampness-heat syndrome type and pathological indicators. Results The levels of fluorescence intensity were mainly graded as Ⅲ-Ⅳ in patients of dampness-heat syndrome， but the grades Ⅲ and Ⅳ were significantly higher in dampness-heat syndrome than in others. In the Katafuchi scoring method， the scores for segmental glomerular sclerosis or adhesion， glomerular segmental lesions and interstitial inflammatory cell infiltration were all apparently higher in dampness-heat syndrome compared with others. Jiang scoring method showed that the destroying the capillary loops active lesions score was significantly higher in dampness-heat syndrome than in those of non-dampness-heat syndrome. The findings also showed the positive correlation between the dampness-heat syndrome and these pathological indicators， and the negative correlation between the dampness-heat syndrome and glomerular sclerosis， renal vascular transparent denaturation.

基金項目：甘肅衛生行業科研計劃項目（GSWST2010-12）；甘肅省中醫藥科學技術研究課題（GZK-2012-54）

通訊作者：萬廷信，E-mail：wantingxin000@sina.com

Conclusion There is apparent correlation between the dampness-heat syndrome of IgA nephropathy and some pathological indicators. Introducing relevant pathological indicators into TCM microcosmic syndrome differentiation of IgA nephropathy can improve diagnostic accuracy.

Key words：IgA nephropathy；dampness-heat syndrome；microcosmic syndrome differentiation；pathological indicator

IgA腎病具有癥狀輕、病理重和病理表現多樣性特點，其中醫宏觀“四診”表現并不一定反映客觀病情，且中醫辨證常缺乏客觀性“金標準”或“無證可辨”，傳統辨證模式局限性日益彰顯，已不能適應早期臨床診療的需求。濕熱證是IgA腎病最常見的證候類型之一[1]，也是其病情活動、復發、加重或難治的主要原因[2]。本研究采用多家醫院協作收集數據，分析具有中醫濕熱證的原發性IgA腎病微觀病理指標的變化，探討IgA腎病濕熱證微觀辨證相關性病理指標，為IgA腎病濕熱證的證候診斷尋找客觀依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

同時滿足以下條件者：①腎小球源性血尿或伴不同程度蛋白尿；②腎穿刺活檢符合原發性IgA腎病病理診斷，即腎小球系膜區或伴毛細血管壁有顆粒狀或團塊狀IgA沉積[3]，且除外狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、乙肝病毒相關性腎炎等繼發性IgA腎?。虎壑嗅t辨證為濕熱證。

1.2 排除標準

滿足以下條件之一者：①合并較重的心、腦、肝臟疾病，以及造血系統疾病或影響其生存的其他嚴重疾??；②正在接受激素和/或細胞毒藥物治療；③已進行腎臟替代治療。

1.3 中醫濕熱證診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》“中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則”[4]及中華中醫藥學會腎病分會《IgA腎病的診斷、辨證分型和療效評定》[5]制定，并將各主癥分為輕度、中度和重度。（1）主癥：①小溲黃赤、灼熱或澀痛不利。輕度：小溲色黃或小溲灼熱，不影響排尿或尿時尿道隱隱痛，可以忍受；中度：小溲深黃或小溲灼熱或尿痛明顯，排尿不爽；重度：小溲黃赤或小溲灼熱，尿道口充血疼痛或尿痛較重，小便滴瀝或尿閉，局部紅腫。②咽喉腫痛。輕度：咽喉微紅腫，輕度充血；中度：咽喉腫痛，充血或水腫明顯，咽腔縮小；重度：咽喉腫痛，咽腔縮小過半。③癤腫瘡瘍。輕度：皮膚淺表紅腫熱痛，癤腫直徑≤1.5 cm，單發；中度：皮膚淺表紅腫熱痛，癤腫直徑>1.5～3 cm或2～3個；重度：皮膚淺表紅腫熱痛，癤腫直徑>3 cm或3個以上。④口苦。輕度：偶覺口苦；中度：晨起口苦；重度：整日口苦。（2）次癥：①口干、口黏；②舌苔黃膩；③脈濡數或滑數。主癥3項或主癥2項加次癥1項或主癥1項加次癥3項即可診斷。按級別量化評分，主癥輕度2分、中度3分、重度4分，次癥1項得1分，主癥與次癥得分相加為濕熱證總分?？偡?～8分為輕型，9～11分為中型，12分以上為重型。

1.4 一般資料

2009-2013年于武威市人民醫院、蘭州大學第二醫院、蘭州大學第一醫院、武威市涼州醫院4家醫院住院的IgA腎病患者，共354例。中醫辨證為濕熱證100例（28.25%），非濕熱證254例（71.75%）。濕熱證組男60例，女40例，年齡15～66歲，平均年齡（31.52±12.35）歲，平均病程（16.57±39.45）月；非濕熱證組男140例，女114例，年齡15～72歲，平均年齡（32.53±12.49）歲，平均病程（16.40±32.65）月。2組年齡、病程比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.5 研究方法

1.5.1 病理檢查 所選病例經所在醫院行腎穿刺活檢，集中送蘭州大學基礎醫學院病理研究所進行病理檢查。免疫病理標本用生理鹽水濕紗布包裹冰凍保存，光鏡、電鏡標本分別用10%甲醛、3%戊二醛固定， 2～12 h內送檢并進行處理，腎組織光鏡切片腎小球數均在10個以上。根據文獻[3]判斷標準將IgA熒光強度分為+～++++。根據牛津分類標準[6-7]進行病理分類：系膜增生積分≤0.5為M0，>0.5為M1；有腎小球節段性硬化/粘連為S1；有內皮細胞增生為E1；腎小管萎縮/間質纖維化皮質區受累26%～50%為T1，>50%為T2。采用Katafuchi標準[8]進行半定量評分：腎小球增生1～4分，節段病變0～4分，球性硬化0～4分；間質炎性細胞浸潤0～3分，間質纖維化0～3分，小管萎縮0～3分；血管壁增厚0～3分，透明變性0～3分。采用蔣氏半定量病理評分法[9]對腎小球、間質小管及血管活動性和慢性病變進行評分：腎小球內皮細胞節段性增生0～4分，球性增生0～8分；破壞腎小球毛細血管袢活動性病變節段性0～4分，球性0～8分；系膜細胞增生0～2分；系膜基質增多0～3分；腎小球節段性慢性病變0～4分，球性慢性病變0～4分；腎間質炎性細胞浸潤0～4分；腎小管萎縮和間質纖維化0～4分；小動脈管壁增厚0～1分，玻璃樣變0～1分。

1.5.2 中醫辨證 各協作單位分別確定2名中醫或中西醫結合主治醫師以上人員，經統一培訓合格后采集中醫四診資料，進行中醫辨證及評分，若2位醫師辨證結果一致，則確定該證候，若2位醫師辨證結果不一致，由第3名高職人員裁定。按照濕熱證診斷標準將入選病例分為濕熱證組和非濕熱證組。

1.6 統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件進行分析。計數資料比較采用χ2檢驗，Katafuchi評分和蔣氏評分組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，濕熱證評分與腎臟病理積分相關性采用Kendall's tau-b相關分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 濕熱證與IgA熒光強度的關系

2組患者IgA熒光強度分布差異有統計學意義（χ2=16.592，P<0.01）。濕熱證IgA+++～++++相對占比高，非濕熱證IgA+～++相對占比高，見表1；IgA+++與IgA++++中濕熱證組占比明顯高于非濕熱證組（P<0.05，P<0.01），見表2。

2.2 濕熱證與病理指標牛津分類的關系

濕熱證組節段性腎小球硬化或粘連占比顯著高于非濕熱證組（P<0.05），見表3。

2.3 濕熱證與病理指標Katafuchi積分的關系

濕熱證組腎小球節段病變及間質炎性細胞浸潤Katafuchi積分高于非濕熱證組（P<0.05），見表4。

2.4 濕熱證與病理指標蔣氏評分的關系

濕熱證組破壞毛細血管袢活動性病變節段性及球性病變評分均高于非濕熱證組（P<0.05），見表5。

2.5 濕熱證與腎臟病理指標評分相關分析

濕熱證總分與腎小球節段病變、破壞毛細血管袢節段性活動性病變、破壞毛細血管袢球性活動性病變、腎間質炎性細胞浸潤呈顯著正相關，與腎小球球性硬化、腎血管透明變性呈顯著負相關，見表6。

3 討論

IgA腎病是目前全球范圍最常見的原發性腎小球疾病，中國是高發地區，且以青壯年患病為主，需依靠腎活檢病理診斷。中醫學雖無IgA腎病之名，但在證候學研究方面已形成“百家爭鳴”的狀況。著名中醫腎病學專家時振聲認為濕熱郁滯是腎臟病的主要病機[10]，陳氏等[1]研究發現IgA腎病邪實證候中以濕熱和血瘀證最常見，分別占31.6%和28.9%，應用清熱利濕治療常可取得良好效果。盡管如此，目前有關濕熱證微觀辨證研究較少，臨床診斷濕熱證常缺乏客觀化“金標準”，存在主觀性、局限性和不確定性，易造成漏診、誤診和治療上無所適從。因此，有必要探索IgA腎病濕熱證與靶器官微觀病理表現的關系，尋找微觀辨證依據。

IgA腎病診斷主要依靠免疫病理，以IgA為主的免疫復合物在腎小球系膜區沉積為特征，熒光越強，提示免疫沉積物密度越大。本研究顯示，濕熱證IgA+++～++++占比明顯高于非濕熱證，提示濕熱證IgA沉積密度大。牛津分類是2009年推出的被認為較為科學且普遍應用的IgA腎病分類方法，其特點是每個病理參數都有明確的定義，更能準確預測IgA腎病惡化的風險和預后，具有較好的可重復性[6-7]。本研究發現，濕熱證與節段性腎小球硬化/粘連具有相關性，表明IgA腎病濕熱證患者具有腎損害惡化的風險，應及時治療，防止病變進展和惡化。Katafuchi積分系統按照病變嚴重程度進行積分，病理損害越重，評分越高，是一個較為客觀的病理評價系統，常被用于科研工作。蔣氏評分明確區分了IgA腎病病理活動性病變和慢性病變，尤其強調了細胞新月體、毛細血管袢纖維素樣壞死等活動性病變的重要性。本研究發現，濕熱證腎小球節段性病變、腎間質炎性細胞浸潤及破壞毛細血管袢活動性病變較為突出，Kendall's tau-b相關分析進一步表明，濕熱證與上述病理指標呈顯著正相關。綜合熒光強度、牛津分類、腎臟病理積分及相關分析結果顯示，濕熱證病理損害是以熒光較強、腎小球活動性病變、腎間質炎癥病變及節段性腎小球硬化或粘連為特征。有研究認為，IgA腎病濕熱證與感染關系密切，而感染是腎病免疫反應的啟動因子[11]。IgA腎病兼濕熱證候時可能標志細胞免疫處于活化狀態，細胞因子和炎性介質釋放增加，免疫復合物沉積較多，造成腎小球、間質的急性病理損傷，且容易出現節段性慢性病變。

IgA腎病中醫核心病機是正虛邪實[12]，而邪實證候的產生不外乎外感與內生。《溫熱經緯·濕熱病》言“太陰內傷，濕飲停聚，客邪再至，內外相引，故病濕熱，此皆先有內傷，再感客邪”?？梢?，正氣虛損時，濕邪易聚，由于濕性重濁黏滯，病情纏綿，濕郁日久化熱，濕熱膠著，或因感受濕熱邪氣，內外相合，戕奪正氣，正邪分爭，導致免疫炎癥反應異常活躍，病情尚急，故病理活動性病變突出。隨著病情進展，可出現慢性病變，但以腎小球節段性病變為主。而濕熱證與腎小球球性硬化與血管透明變性呈負相關，提示當出現球性硬化及血管透明變性時已經變生他證，表明濕熱證是中西醫結合治療干預的關鍵階段。因此，可考慮將IgA+++～++++、破壞毛細血管袢活動性病變、間質炎性細胞浸潤及腎小球節段性硬化或粘連賦予中醫學理論內涵，作為IgA腎病濕熱證候診斷的參考指標引入微觀辨證之中，積極干預，以防變生他證導致病變進展。

綜上所述，IgA腎病濕熱證具有一定靶器官病理特征，由于傳統中醫宏觀辨證存在一定的局限性和主觀性，IgA腎病濕熱證的診斷可參考相關性病理指標，將中醫辨證向微觀化延伸，有望提高IgA腎病辨證準確率，同時積極治療濕熱證，對于控制IgA腎病活動性病變、延緩腎損害進展具有重要意義。

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（收稿日期：2015-01-31；編輯：陳靜）