三氧化二砷介入治療中晚期原發性肝癌的臨床療效研究

邱從坤　湯日杰　王忠富　侯毅斌　周志鵬　陳國碩

【摘要】 目的：探討三氧化二砷（As2O3）介入治療中晚期原發性肝癌臨床效果、不良反應及安全性。方法：選取2013年3月-2015年2月本院收治的肝癌患者156例作為研究對象，采用隨機數字表法將其分成兩組，每組78例，均給予介入治療。觀察組治療方案為As2O3 20 mg，絲裂霉素10 mg，洛鉑50 mg，超液態碘油10 mL；對照組治療方案為表阿霉素（表柔吡星）40 mg/m2，絲裂霉素10 mg，洛鉑50 mg，超液態碘油10 mL。比較兩組臨床效果、不良反應發生情況及生活質量。結果：觀察組總有效率高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）；治療中主要出現的不良反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、疼痛、發熱、肝功能損傷等，采取相應措施后可有效緩解，且兩組均無Ⅳ度不良反應，也無治療相關死亡發生。治療后生活質量改善情況觀察組更明顯。結論：As2O3介入治療中晚期原發性肝癌時能明顯提高治療的總有效率，改善患者生活質量，不良反應較輕，是肝癌介入治療用藥的較佳選擇，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 原發性肝癌； 介入治療； 三氧化二砷； 臨床療效； 安全性

【Abstract】 Objective：To study the clinical effects，adverse reactions and safety of Arsenic Trioxide in interventional treatment of advanced primary liver cancer. Method：156 patients with primary liver cancer in our hospital from March 2013 to February 2015 were selected and randomly divided into two groups，each group had 78 cases.All patients received the interventional treatment.The observation group was treated with Arsenic Trioxide 20 mg，Mitomycin 10 mg，Lobapatin 50 mg and UFL 10 mL.The control group was treated with Epirubicin 40 mg/m2，Mitomycin 10 mg，Lobapatin 50 mg and UFL 10 mL.The treatment effect，adverse reactions and living quality of the two groups were compared.Result：The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.During treatment，the major adverse reactions were bone marrow suppression，nausea and vomiting，pain，fever，hepatic injury and so on. The symptoms were effectively relieved after taking measures.There were neither Ⅳ degree toxic response nor death related to the treatment.After treatment，the improvement of quality of life in the observation group was more obvious.Conclusion： The interventional treatment of Arsenic Trioxide in advanced primary liver cancer can improve the total efficiency，promote patients quality of life and has fewer adverse reactions. Arsenic Trioxide is a better choice for hepatocarcinoma interventional therapy，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Primary hepatic carcinoma； Interventional treatment； Arsenic Trioxide； Clinical effect； Safety

First-authors address：Tumor Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.35.011

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發病率居全球惡性腫瘤第五位，居我國惡性腫瘤的第三位，其死亡率居我國惡性腫瘤的第二位[1]。肝癌致病因素較多，目前研究已知的因素主要與HBV/HCV病毒慢性感染、飲水中的藻類污染、黃曲霉素、亞硝胺類物質、長期大量飲酒等有關[2]。由于肝癌惡性程度高，早期臨床癥狀表現不明顯，因此大多數肝癌患者臨床確診時已是中晚期，已失去了手術機會。目前，臨床治療中晚期肝癌常應用肝動脈選擇性化療栓塞介入術（transcatheter arterial chemoembdization，TACE），介入治療是臨床上非手術治療的首選治療手段[3]。As2O3是傳統中藥砒霜的主要成分，最早應用于白血病的治療，近年來逐漸應用于實體腫瘤的治療，且以靜脈化療為主，本研究旨在研究As2O3應用對中晚期肝癌介入治療的效果，結果顯示其療效顯著，現具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月-2015年2月本院收治的肝癌患者156例作為研究對象，年齡22～76歲。均經超聲、CT/MRI、血清AFP、病理結果等并結合臨床癥狀確診為中晚期原發性肝癌，已失去手術機會或是術后再次復發；患者有關影像學檢查結果顯示有不少于1個可測量的病灶；患者生存期初步預計大于3個月；所有患者凝血功能基本正常，無藥物及造影劑過敏史，腎功能基本正常，無嚴重的心功能障礙；患者試驗室檢查結果顯示其外周WBC>4.0×109/L，Hb>80 g/L，PLT>70×109/L[4]。其中，臨床分期Ⅰ期0例，Ⅱa期16例，Ⅱb期30例，Ⅲa期110例。KPS評分>50分。采用隨機數字表法將156例患者隨機分成兩組，觀察組78例中，男48例，女30例，年齡22～74歲，中位年齡51歲；對照組78例中，男51例，女27例，年齡23～76歲，中位年齡52歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者治療前均行肝功能、腎功能、腹部B超、腹部CT/MRI、血清AFP、乙肝表面抗原、HBV-DNA（乙肝表面抗原陽性患者）等檢查，明確肝內病灶大小、邊界、性質、腫瘤組織存活情況，且患者均于第1次治療前先在CT引導下行肝組織穿刺活檢取得病理結果，病理結果證實為肝細胞肝癌（HCC）。在等病理結果期間及介入術前針對肝功能差者常規給予護肝、降酶、補充白蛋白、加強營養等治療。介入治療過程如下：采用Seldinger穿刺技術經右或左側股動脈穿刺插管，以5F導管選擇至肝總動脈或肝固有動脈，根據術前CT評估的腫瘤大小選擇以25～30 mL（5～6 mL/s）造影劑進行肝動脈血管造影，明確腫瘤染色灶，確認腫瘤靶血管，了解有無動靜脈瘺（有動靜脈瘺者術中給予PVA顆粒），導管選至腫瘤靶血管（必要時用微導管進行超選擇），先給予注射用鹽酸昂丹司瓊8 mg導管內推注預防嘔吐處理，再給予化療藥物灌注及As2O3碘油乳劑栓塞治療。具體用藥劑量及過程如下：觀察組先在腫瘤靶血管內灌注絲裂霉素（MMC）10 mg，洛鉑50 mg，后將20 mg As2O3注射液（國藥準字H20080664；廠家：北京雙鷺藥業股份有限公司）與10 mL超液化碘油混合乳化后行化療栓塞；對照組首先進行靶血管內灌注MMC 10 mg，洛鉑50 mg，后將表阿霉素40 mg/m2與10 mL超液化碘油混合乳化后行化療栓塞。化療藥物劑量視患者肝內病灶情況及肝功能情況可略做調整。正常情況下，患者4～6周后返院復查，復查肝功能、腎功能、上腹部CT平掃及增強檢查、腫瘤標志物、HBV-DNA，根據以上檢查結果綜合評估前次介入治療的短期療效、術后肝功能恢復情況，有介入治療適應證、無明確介入禁忌證時，按時給予第2次介入治療，具體治療方案及術后處理同前。所有患者均按上述治療方案完成3～4次介入治療。治療期間對患者予以護肝、止痛、加強營養及其他對癥支持治療，HBV復制活躍的患者同時予以抗病毒治療。

1.3 療效評價 觀察患者治療后的臨床療效、不良反應情況以及生活質量評分情況。療效評定：按照世界衛生組織制定的實體腫瘤療效標準，將臨床療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD），總有效率（%）=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。不良反應評價標準則參照WHO最新制定的抗癌藥物毒性反應分度分為0～Ⅳ度。生活質量評分：生活質量根據KPS評分標準進行評估，治療后評分增加若≥10分則為改善，評分減少若≥10分則為降低，變化<10分則為穩定。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組不良反應情況 觀察組和對照組中均出現不同程度的不良反應，主要有輕中度骨髓抑制、輕度惡心嘔吐、術后短期發熱、輕中度肝區疼痛以及一過性肝功能損害等，采取相應處理措施以后均可有效緩解，且兩組患者均未發生Ⅳ度不良反應，也未出現治療相關死亡。兩組上述不良反應比較，未見明顯差異，見表2。

2.3 兩組生活質量改善情況 觀察組經治療后生活質量改善51例，占65.4%，穩定19例，占24.3%，下降8例，占10.3%；對照組經治療后生活質量改善44例，占56.4%，穩定22例，占28.2%，下降12例，占15.4%。

3 討論

肝癌是目前我國常見的惡性腫瘤之一，其發病率居我國惡性腫瘤第三位。由于其早期臨床癥狀及體征不明顯，往往發現時大多已是中晚期，治療效果差，導致其死亡率居高不下。目前，肝癌的治療方法主要包括手術切除、選擇性肝動脈化療栓塞術、消融治療（射頻、微波、氬氦刀、酒精等）、放療、靜脈化療以及肝移植等。臨床上肝癌手術切除率低于20%，導致手術切除和肝移植的應用具有很大的局限性；盡管近年來放療技術不斷提高，但肝臟對放射線的耐受較差，放療的總效果欠佳；目前亦無非常明確的化療方案能對肝癌的治療有較好的療效；消融治療對晚期較大病灶亦有局限性。大量研究表明肝動脈選擇性化療栓塞術（TACE術）對不能切除的晚期肝癌的療效相對較好[5]。

國內外肝癌診療最新指南明確指出TACE術是不能切除的肝癌非手術治療的首選治療方法。尤其是近些年來開展的肝段及亞肝段的超選擇性栓塞治療，能夠顯著提高病灶局部的化療藥物濃度，明顯提高腫瘤近期的控制，其遠期療效幾乎可與小肝癌術后5年生存率相媲美[6]。

目前，介入治療常用藥物是MMC、阿霉素（ADM）、順鉑（DDP）及羥基喜樹堿等，由于肝臟是人體的代謝器官，肝癌細胞亦存在相同生物學特性，能對藥物進行分解及代謝，因此肝癌細胞對藥物相對不敏感，且普遍存在多藥耐藥性及其他耐藥機制，因此極大的限制了常規藥物對肝癌的臨床療效。因此選取相對合適有效的新藥物顯得極其重要。本試驗研究中晚期肝癌介入治療時使用As2O3的效果，觀察到其臨床療效較常規化療藥物更顯著。As2O3是傳統中藥砒霜的主要成分，能對人的神經系統、血液系統造成損害，過量時損害作用更明顯，但大量研究表明As2O3對實體腫瘤的治療能耐受更高的劑量，有試驗研究中As2O3治療肝癌時累積劑量達3000 mg時，仍然未出現明顯的慢性砷中毒反應，表明As2O3用于肝癌多次介入治療是相對安全可行的[7-8]。As2O3最早主要用于治療急性粒細胞白血病，且療程短，治愈率高，近些年，As2O3逐步應用于腎癌、肉瘤、肝癌等實體瘤的治療，并取得了較好的治療效果[9-10]。大量的研究表明，As2O3能有效抑制肝癌細胞，使癌細胞凋亡，機制主要是通過多基因選擇性誘導癌細胞凋亡，同時通過抑制VEGF從而抑制腫瘤血管形成；As2O3還能通過阻滯肝癌細胞來促進多藥抵抗聯合蛋白的增加，減少多藥聯合耐藥的發生[11-12]。肝癌介入治療中使用As2O3與碘油混合乳劑，保證了化療藥物的在局部腫瘤組織的高濃度緩慢釋放，且乳化了的碘油切斷了腫瘤組織內的血液供應，使腫瘤組織缺血缺氧，最大限度地起到抗腫瘤作用，顯著提高其臨床療效[13-14]。由于As2O3的介入治療時所應用的劑量遠低于靜脈給藥的劑量，肝腎功能損傷程度較輕，惡性嘔吐、骨髓抑制等不良反應明顯減輕，因此，As2O3介入治療肝癌是安全可行的[15]。

本試驗通過對156例中晚期肝癌的介入治療中應用As2O3與表阿霉素進行療效比較，結果顯示，156例中晚期肝癌患者給予藥物介入治療后，觀察組總有效率高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05），表明加入As2O3介入治療后，其總有效率明顯提高。介入術后主要出現的不良反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、疼痛、發熱、肝功能損害等，而骨髓抑制、肝功能損害則主要考慮為藥物的不良反應，經積極護肝、降酶、必要時升白等處理后均可有效緩解，術后肝區疼痛、發熱大多是因為腫瘤栓塞所引起，予以鎮痛、降溫等對癥處理后均能有效緩解。兩組中均未出現Ⅳ度不良反應，也未出現治療相關的死亡。治療后的生活質量改善觀察組更明顯。本研究結果表明，As2O3介入治療中晚期原發性肝癌能明顯提高其治療的總有效率，改善患者生活質量，且不良反應較輕，是肝癌介入治療用藥的較佳選擇，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015-09-14） （本文編輯：王利）