急性冠脈綜合征抗血小板治療的現狀和展望

姜金坪，杜曉明，肇麗梅，馬淑梅*

·綜述·

急性冠脈綜合征抗血小板治療的現狀和展望

姜金坪a，杜曉明b，肇麗梅b，馬淑梅a*

抗血小板治療是急性冠脈綜合征經皮冠狀動脈介入治療前后極其重要和關鍵的步驟。隨著新型抗血小板藥物及相關血小板功能檢測方法的出現，心血管介入治療領域的抗血小板治療也在發生著巨大的變化。本文從口服抗血小板藥物歷史發展、氯吡格雷抵抗相關研究、血小板功能檢測方法以及臨床針對藥物抵抗相應策略等多個方面，闡述急性冠脈綜合征抗血小板治療的現狀及未來發展方向。

急性冠脈綜合征；抗血小板藥物；氯吡格雷抵抗；血小板聚集功能檢測

0 引言

自1977年Gruentzig醫生進行第1例PTCA以來，冠心病介入治療在心血管領域不斷地被認識、完善、提高和發展[1]。阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療作為PCI術后經典的抗栓治療方案，能夠有效預防術后動脈血栓事件的發生[1]，然而仍有部分患者不能達到預期的血小板活性抑制目標，導致支架內急性/亞急性血栓形成等心血管不良事件的發生。隨著支架內血栓可能來源于抗血小板藥物抵抗這一問題的發現，研究者針對藥物抵抗發明了數種血小板聚集功能相關檢測儀器，并針對藥物抵抗提出抗血小板個體化治療策略。本文從口服抗血小板藥物、氯吡格雷抵抗、血小板功能檢測以及臨床針對藥物抵抗相應策略等多個方面闡述急性冠脈綜合征抗血小板治療的現狀及未來發展方向。

1 常用口服抗血小板藥物的發展及簡要機理

血小板具有粘附、釋放、聚集、收縮等多種生理特性，其活化過程相當復雜?？寡“逅幬锿瑯臃N類繁多，其作用受體不同、阻斷途徑各異、代謝途徑不一。臨床應用比較普遍的抗血小板藥物及出現年代見表1。下文將對這些藥物的作用機理，臨床應用、歷史演變及現狀進行具體分析。

表1 常見口服抗血小板藥物及其出現時間

1.1 磷酸二酯酶抑制劑 環磷酸腺苷(cAMP)在細胞信號傳導過程中作為第二信使，激活蛋白激酶A(PKA)進行信息傳遞。磷酸二酯酶能夠催化cAMP水解，終止此通路信號傳導。通過抑制磷酸二酯酶的活性，增加血小板內cAMP濃度，降低胞內鈣離子濃度，從而達到抑制血小板聚集作用。

雙嘧達莫通過抑制磷酸二酯酶活性阻止cAMP降解，具有抗血小板粘附聚集能力。因存在冠脈竊血現象，已不常規用于冠脈疾病治療。同類藥物還有西洛他唑，目前多用于外周血管動脈粥樣硬化所致的狹窄和閉塞的治療。

1.2 環氧酶(COX)抑制劑 血小板膜磷脂在磷脂酶A2的作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸在環氧酶的作用下生成前列腺素(PGs)和血栓素(TXs)。血栓素在血栓素A2(TXA2)合成酶的作用下生成TXA2，促進血小板的聚集。

阿司匹林的作用機制是使血小板花生四烯酸代謝途徑中的COX-1失活，從而抑制TXA2的合成，阻止血小板的聚集和釋放反應。

1.3 二磷酸腺苷P2Y12(ADP-P2Y12)受體拮抗劑 血小板在活化過程中所釋放的ADP作用于血小板ADP受體上，使血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa(GPⅡb-Ⅲa)受體的纖維蛋白原結合位點暴露，誘發血小板聚集。ADP受體拮抗劑根據結合方式不同又可分為可逆性拮抗劑和不可逆性拮抗劑兩種[2]。

噻氯匹定是最早的ADP-P2Y12受體拮抗劑，它在肝臟通過代謝變成活性形式，非競爭性、不可逆地結合血小板表面的ADP受體，使ADP無法與血小板結合。因存在白細胞和血小板減少等不良反應，臨床已不再常規應用。

氯吡格雷是噻吩并吡啶ADP-P2Y12受體拮抗劑，在肝臟經細胞色素(CY)P450代謝后，其代謝產物非競爭選擇性地與血小板ADP-P2Y12受體結合，抑制纖維蛋白原與GPⅡb-Ⅲa受體結合，從而抑制血小板聚集。

普拉格雷是第3代血小板ADP受體亞型P2Y12不可逆拮抗劑，同樣經過肝臟CYP450代謝后發揮作用，其活性代謝產物對ADP誘導的血小板聚集具有很強的抑制作用，使出血風險增加。

替格瑞洛的化學結構與氯吡格雷不同，它不經肝臟代謝，對P2Y12受體呈可逆性結合，半衰期約12 h且作用穩定，出血風險相對較小。與氯吡格雷相比，替格瑞洛作用迅速、安全性好。Wallentin等[3]研究結果提示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，可顯著降低心血管原因死亡率、心肌梗死和卒中發生率。

2 氯吡格雷抵抗

在常規服用阿司匹林和氯吡格雷的情況下，部分冠心病患者仍殘余較高的血小板聚集活性，這種現象被稱為“阿司匹林抵抗[4]”和(或)“氯吡格雷抵抗[5]”。國外報道其發生率分別為0.4%～35.0%[6]和4%～30%[7]，目前國內因樣本相對較少，血小板檢測機器不同等原因，有關阿司匹林和氯吡格雷抵抗的流行病學研究報道很少。由于氯吡格雷抵抗發生率較阿司匹林發生率高，所以氯吡格雷抵抗成為臨床研究熱點[8]。氯吡格雷抵抗有臨床抵抗和實驗室抵抗兩層含義：臨床抵抗指雖然給予氯吡格雷標準化治療，但不能達到預期的藥效學作用，臨床仍有閉塞性心血管事件發生；而實驗室抵抗指給予氯吡格雷標準化治療，實驗室仍監測到血小板活性未受到有效抑制。實驗室抵抗不一定會發生臨床事件。

氯吡格雷抵抗的機制尚未闡明，目前所知的主要有基因多態性和藥物的相互作用等。

2.1 基因多態性(CYP2C19，ABCB1，PON1) 氯吡格雷在肝臟經CYP450酶代謝后發揮拮抗ADP受體的作用。CYP450酶系統中的CYP2C19酶是氯吡格雷藥物代謝途徑中重要的代謝酶。研究發現，CYP2C19酶存在多種突變等位基因，中國人群CYP2C19的變異主要是CYP2C19*2和CYP2C19*3兩種類型，這兩種突變基因均能造成CYP2C19酶活性的降低或完全喪失，從而影響氯吡格雷的療效[9-16]。

根據DNA測序CYP2C19基因序列，野生型為快代謝型，突變雜合型為中間代謝型，突變純合型為慢代謝型。我國各研究中心分別行DNA測序得出各基因比率不盡相同。梁茜等[17]對161例PCI術后患者基因型研究顯示：快代謝型有78例(48.45%)，中間代謝型67例(41.61%)，慢代謝型16例(9.94%)。

在氯吡格雷抵抗基因多態性機制中除CYP2C19酶基因多態性影響氯吡格雷代謝外，尚有研究顯示基因ABCB1多態性影響氯吡格雷在腸道吸收的報道[18]，有PON1基因多態性影響氯吡格雷生物轉化的報道[19]。

2.2 藥物的相互作用 氯吡格雷通過在肝臟經CYP450 3A4代謝后發揮作用，凡是通過CYP450酶系統代謝的藥物難免與氯吡格雷形成競爭性抑制作用，影響氯吡格雷代謝，導致抵抗現象發生。質子泵抑制劑是最早被認為與氯吡格雷抵抗發生有關的藥物[20]。2009年5月歐洲藥品管理局提出氯吡格雷和奧美拉唑之間可能存在相互作用，提出不建議兩者同時應用[21]。

3 血小板聚集功能的檢測

由于存在氯吡格雷抵抗現象，血小板活性是否被抑制不得而知，臨床出現各種方法從不同方面來檢驗用藥后血小板的殘余活性。單一檢測項目不能充分提示血小板的功能狀態，不同的檢測方法其結果也難互相取代或比較，現無明確檢測金標準[22]。目前臨床廣泛應用比濁法測定血小板聚集率，應用血栓彈力圖聯合基因檢測決定抗血小板個體化治療，而最新的Sonoclot凝血及血小板分析儀又具有自己的特色。

3.1 血小板聚集功能測定 血小板透光率集合度(比濁法LTA)測定：LTA是由Salzman等[23]于1960年首次提出的血小板功能檢測法。LTA首先需要在特定的攪拌條件下測定尚未發生凝血反應的血漿透光率，隨后加入促凝劑誘導血小板聚集，再次測定血漿透光率。由于凝血反應的程度與血漿濁度成反比，所以凝血反應發生時，血漿透光率隨之增加，其前后變化的比例則可間接反應血小板的聚集率[24]。LTA是目前臨床上應用最為廣泛的血小板功能檢測方法，其缺點是實驗的重復性差，標本制備復雜且檢測過程較長。VerifyNow檢測血小板聚集：檢測原理與LTA法相同，但使用纖維蛋白原包裹的珠子放大聚集反應，使信號增強。

3.2 細胞內信號檢測 流式細胞儀檢測P2Y12受體特異的舒血管磷酸化蛋白(VASP) ：VASP是一種非基因磷酸纖維化的血小板胞內蛋白，其受cAMP級聯調節，ADP通過與P2Y12 受體結合抑制此級聯活化。P2Y12 受體通過激活Gi 信號傳導抑制腺苷酸環化酶，從而減少cAMP濃度，抑制PKA的生成，最終抑制VASP的磷酸化。磷酸化的VASP與P2Y12 受體相關聯，起到抑制作用，流式細胞儀通過測量單克隆抗體來定量磷酸化的VASP[25]。與LTA法相比，P2Y12 受體信號途徑的特異性和穩定性較高，但費時費力、價格昂貴且技術要求高，從而不能達到臨床快速檢測的要求。

3.3 血液凝固全程檢測 血栓彈力圖(TGE) ：TEG是1948年由德國人Harret發明，通過檢測凝血過程中血凝塊黏彈力的變化分析血液的凝血、纖溶等過程。其工作原理是：在凝血開始時，置于血樣標本檢測杯中的金屬針由于血塊形成和溶解過程中的應切力作用而擺動，金屬針旋轉產生的信號經電腦軟件處理，形成TEG曲線[26]。TGE從血小板聚集、凝血、纖溶等整個動態過程監測血小板功能，全面評估凝血全貌、纖溶過程、血凝塊強度及穩定性。 Sonoclot凝血及血小板分析儀：該機器也是檢測體外血液自然凝固的過程，它與TEG不同的是在纖維素形成早期即可檢測到血液粘滯度改變，而不是在凝血塊形成后才檢測到血塊強度變化，也就是該機器能夠檢測出凝血激活時間(ACT)，反映凝血因子水平。目前，Sonoclot沒有確定抗凝藥物使用后的參考值范圍，尚未應用于臨床。

4 處理氯吡格雷抵抗的相應對策

針對雙聯抗血小板治療而血小板聚集功能仍不達標的患者，臨床應調整治療方案，予以個體化治療。在院期間加用低分子肝素抗凝，血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體拮抗劑等都能有效應對圍手術期抵抗現象。以下只對更改口服藥物策略作簡要介紹。

4.1 增加氯吡格雷劑量 研究表明，增加氯吡格雷用藥劑量可減少氯吡格雷抵抗的發生率。對急診ACS患者使用雙倍劑量至600 mg，可迅速提高患者的血小板抑制率，在PCI術后同樣使用雙倍劑量至150 mg，也可短期見效。但雙倍劑量會增加出血風險。

4.2 加用不同機制的抗血小板藥物 有研究證實，三聯口服抗血小板治療能夠在原有雙聯抗板的基礎上增加血小板的活性抑制率。臨床應用中加用西洛他唑偏多。Park等[26]研究表明，雙倍劑量的氯吡格雷+阿司匹林和阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑抗血小板治療并沒有明顯差異，然而增加出血風險，增加患者經濟負擔。

4.3 改用替格瑞洛 如上所述，替格瑞洛不經肝臟代謝，對P2Y12受體呈可逆性結合，出血風險相對較小。Wallentin等[3]研究結果提示，替格瑞洛與氯吡格雷600 mg加倍劑量相比效果更好。替格瑞洛與氯吡格雷相比可顯著降低心血管原因死亡率、心肌梗死和卒中發生率，是氯吡格雷抵抗患者的新選擇。

5 總結及展望

在生理止血過程中，血管收縮、血小板血栓形成及血液凝固三個過程相繼發生并相互重疊，密切相關。在臨床研究中，我們無法模擬血管及內皮功能，而血小板、凝血因子及各類促凝因子數量、種類極多，面對復雜的凝血機制，沒有任何單獨的試驗或工具可以將血小板復雜的生理過程及其功能都包括在內，因此檢測結果很難與臨床結果相聯系。多種檢測方法聯合應用，例如血栓彈力圖和基因檢測均提示患者有氯吡格雷抵抗，而臨床未必出現血栓事件，臨床為避免術后不良事件發生，改用替格瑞洛未免增加患者經濟負擔。

血小板生理的研究范疇非常廣泛，目前的研究仍無法平衡出血和血栓形成間的矛盾，如何制定血小板檢測的標準及如何應用口服抗血小板藥物，有待開展更加深入和廣泛的研究。

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Research status and prospect of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome

JIANG Jin-pinga,DU Xiao-mingb,ZHAO Li-meib,MA Shu-meia*

(a.Department of Cardiovascular,b.Department of Pharmacology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Antiplatelet therapy for acute coronary syndrome before and after percutaneous coronary intervention is an extremely important and key step. As the new antiplatelet agents and related platelet function testing methods appearing,antiplatelet therapy in the field of cardiovascular intervention is changing so much. In this paper,the history of oral antiplatelet drugs,clopidogrel resistance related research,platelet function testing method,corresponding strategy for clinical drug resistance,and other aspects of acute coronary syndrome are reviewed.

Acute coronary syndrome; Antiplatelet drugs; Clopidogrel resistance; Platelet aggregation function test

2014-08-24

中國醫科大學附屬盛京醫院a.第一心血管內科，

b.藥學部，沈陽 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201506025

*通信作者