藥物性卵巢去勢在絕經前轉移性乳腺癌患者中的應用

王 玲，董桂芝，杜朝暉，劉靜君，高會全，王雙雙，董彥予

藥物性卵巢去勢在絕經前轉移性乳腺癌患者中的應用

王 玲*，董桂芝，杜朝暉，劉靜君，高會全，王雙雙，董彥予

目的 探討卵巢去勢藥物戈舍瑞林聯合三苯氧胺(TAM)治療雌激素受體(ER)陽性的絕經前轉移性乳腺癌患者的臨床療效及安全性。方法 將36例符合條件的乳腺癌患者隨機分為觀察組和對照組，每組18例。兩組患者治療前均接受解救化療。對照組患者應用三苯氧胺10 mg，2次/d口服至病情進展；觀察組在對照組的基礎上加用戈舍瑞林3.6 mg皮下注射,1次/28 d，連續用藥至病情進展。所有患者按期評價療效及不良反應。結果 觀察組的總有效率(CR+PR)為44.4%(8/18)，疾病控制率(CR+PR+SD)為61.1%(11/18)，中位生存期(OS)為38個月；對照組的總有效率(CR+PR)為11.1%(2/18)，疾病控制率(CR+PR+SD)為27.8%(5/18)，中位OS為24個月，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。戈舍瑞林聯合三苯氧胺的不良反應以潮熱、煩躁等卵巢去勢引起的圍絕經期癥狀為主，兩組均未出現血液學毒性、消化系統毒性及外周神經病變等，均無嚴重不良事件發生。結論 戈舍瑞林聯合三苯氧胺治療絕經前ER陽性的轉移性乳腺癌患者療效肯定，副作用小，值得臨床推廣。

轉移性乳腺癌；內分泌治療；三苯氧胺；戈舍瑞林；雌激素受體

0 引言

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，全世界范圍內每年有超過一百萬的婦女患乳腺癌[2]。近年來我國乳腺癌的發病率也逐年增加，中晚期患者所占的比例大，并且我國乳腺癌患者發病年齡較低，絕經前患者比例較高，其中約60%的絕經前乳腺癌患者雌激素受體陽性。對于此類患者,內分泌治療是一種重要的治療手段。三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)是絕經前激素受體陽性乳腺癌患者的標準內分泌治療[3]。而最新的研究報道顯示了藥物性卵巢去勢聯合TAM的優勢，為絕經前婦女內分泌治療帶來了新的機會。本研究通過比較卵巢去勢藥物戈舍瑞林(Goserelin)聯合TAM與單用TAM的臨床療效及不良反應，進一步探討藥物性卵巢去勢在治療絕經前ER陽性的轉移性乳腺癌中的作用及安全性，為以后的臨床應用提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年3月至2013年3月解放軍第404醫院收治的符合條件的轉移性乳腺癌患者36例(其中6例已被收集于董桂芝等《威海市1 636例乳腺癌預后多因素分析》[4]課題資料中)。納入標準：①經病理組織學檢查證實為局部區域復發或者兩種以上影像學診斷為遠處轉移的乳腺癌患者，至少有一個可測量或可評估的病灶；②臨床資料完整，能夠配合完成治療及隨訪；③雌激素受體(ER)陽性伴或不伴孕激素受體(PR)陽性；④經臨床判定為未絕經女性；⑤復發或轉移后均接受解救化療，是否行放療則根據需要而定；⑥治療前血液檢查、心肺功能、肝腎功能基本正常，ECOG評分0～2分；⑦符合倫理委員會要求，患者或家屬知情同意。基于以上標準，我們選擇36例患者為研究對象。患者全部為女性，年齡34～67歲，中位年齡53歲。全部患者ER均為陽性，PR(+)25例，PR(-)11例；HER-2陽性13例，陰性23例；病理類型：浸潤性導管癌28例，浸潤性小葉癌4例，髓樣癌2例，炎性乳癌2例；病變部位：侵及1個器官或部位者25例，2個者8例，超過3個者3例；轉移部位：骨轉移13例，肺轉移10例，肝轉移4例，胸壁皮膚轉移3例，鎖骨上、腋窩、隆突下等淋巴結轉移21例。全部患者均接受過解救化療，其中CAF方案12例，TAC方案10例，DA方案9例，NFL方案5例。通過隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組18例。兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 對照組予三苯氧胺10 mg口服，2次/d；觀察組在口服三苯氧胺的同時予戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，1次/28 d；4周為1個周期。所有患者均按期評價療效及不良反應。

1.3 療效評價 兩組患者均于治療前、治療中及隨訪結束定期進行影像學檢查測量病灶，療效評定采用WHO實體瘤療效評價標準：①完全緩解(CR)：病灶消失；②部分緩解(PR)：病灶縮小>50%；③病變穩定(SD)：病灶縮小<50%或增大≤25%；④病變進展(PD)：病灶增大>25%或出現新病灶。以CR+PR計算總有效率(RR),CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。總生存期(OS)：從接受該治療之日起至死亡為止。毒副作用采用WHO推薦的毒性反應分級標準[5]分為0～Ⅳ級。

1.4 隨訪 所有患者通過門診、住院或電話隨訪，從開始治療后每1～2個月隨訪1次，直到隨訪結束或死亡。隨訪內容包括目前治療情況、各項檢查情況、目前生存情況及生存時間，隨訪截止時間為2014年2月28日。36例患者中位隨訪時間為31個月(8～60個月)，無失訪病例。

1.5 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件分析數據,計數資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier曲線，行Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效及預后 至隨訪結束時，觀察組死亡1例，6例出現PD，另外11例仍繼續接受治療。對照組死亡3例，10例出現PD，另外5例仍繼續接受治療。觀察組與對照組的總有效率(CR+PR)分別為44.4%(8/18)和11.1%(2/18)，疾病控制率(CR+PR+SD)分別為61.1%(11/18)和27.8%(5/18)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。觀察組和對照組的中位OS分別為38(12～60)個月和24(8～48)個月，差異有統計學意義(χ2=5.046，P=0.025)，Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

表1 兩組患者的臨床療效(例)

圖1 36例乳腺癌患者治療后總生存期(OS)曲線

2.2 不良反應 戈舍瑞林聯合三苯氧胺的不良反應以潮熱、煩躁等卵巢去勢引起的圍絕經期癥狀為主，兩組均未出現血液學毒性、消化系統毒性及外周神經病變等，均無嚴重不良事件發生。

3 討論

乳腺癌是一種與內分泌密切相關的腫瘤，它的發生、發展與體內雌激素水平及其代謝異常有關，因此內分泌治療在乳腺癌的治療中占有重要地位。內分泌治療與患者的月經狀態、癌細胞是否受受體依賴、生物學標記物表達等關系密切。近年來，TAM是作為輔助治療絕經前和絕經后的ER陽性乳腺癌的標準內分泌治療方法。TAM是一種非甾體類抗雌激素藥物，屬于選擇性雌激素受體調節劑，可競爭性地與癌細胞的雌激素受體結合,從而阻止雌激素對癌細胞的作用。此外，TAM還可能通過抑制腫瘤新生血管形成和提高機體細胞免疫水平，達到抑制腫瘤細胞生長的目的。

由于絕經前婦女卵巢產生高水平的雌激素，因此卵巢去勢成為一種有效的內分泌治療方法。目前，卵巢去勢的方法除傳統的雙側卵巢切除術、卵巢放療去勢外，還有藥物去勢[6-8]。在各種卵巢去勢方法中，雙側卵巢切除術的優點是徹底阻斷來源于卵巢的雌激素，缺點是手術創傷及不可逆性；卵巢放療去勢的缺點是所需時間較長，定位不準確，卵巢功能有可能阻斷不完全，也可能造成比鄰器官的放射損傷。戈舍瑞林是藥物性卵巢去勢的代表藥物。卵巢分泌雌激素受垂體產生的促卵泡激素(FSH)和黃體激素(LH)的調控,后者的產生又受下丘腦的促性腺激素釋放激素(GnRH)控制。GnRH類似物可以和垂體的GnRH受體結合,一方面可負反饋抑制下丘腦產生GnRH,另外可直接抑制垂體產生FSH和LH,使絕經前婦女的雌激素水平下降到絕經后的水平。戈舍瑞林是目前應用最廣的GnRH類似物，已有大量的臨床試驗顯示戈舍瑞林在治療絕經前晚期乳腺癌中，其有效性等同于手術切除卵巢或卵巢放射去勢，停藥后卵巢功能又可恢復，克服了手術和放療的上述缺點，同時由于使用方便、耐受性好等優點而被廣大乳腺癌患者所接受，尤其是對那些絕經前的年輕婦女。2012年一項包括125例年輕乳腺癌患者的試驗顯示，暫時的藥物性卵巢去勢可能起到卵巢功能保護的作用[9]。美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)[10]及奧地利共識[11]均建議腫瘤科醫生幫助患者保持生育能力，而且相關研究表明乳腺癌患者妊娠后預后明顯改善[12]。由此可見，藥物性卵巢去勢已成為絕經前ER陽性乳腺癌的內分泌治療的重要手段和進一步內分泌治療的基礎。

近年來，TAM治療、卵巢去勢、細胞毒性化學治療以及聯合或者序貫使用這幾種方法，在乳腺癌輔助治療的研究中取得了一些進展[13]。GnRH類似物可抑制雌激素的產生，TAM則是雌激素受體阻斷劑，二者在理論上具有協同作用。較新的一項試驗建議小于40歲的患者應用TAM聯合戈舍瑞林治療直至疾病進展[9]。基于以上觀點，我們對于絕經前ER陽性的轉移性乳腺癌患者在解救化療后使用戈舍瑞林聯合TAM治療直至病情進展，并與單用TAM組相比較，總有效率和疾病控制率明顯升高，總生存期顯著延長，兩組比較各項差異均有統計學意義。以上結果表明，對于激素敏感的絕經前轉移性乳腺癌患者，TAM與戈舍瑞林聯合應用具有協同作用，可進一步提高療效。

三苯氧胺常見的不良反應包括惡心、嘔吐、面部潮紅、汗多、肝損害、眼疾病、卵巢囊腫、陰道分泌物增多、陰道出血、子宮內膜增厚等。有文獻報道服用三苯氧胺可使發生子宮內膜癌的風險增加2～4倍[14]，其發生率雖較低，仍值得重視。應用GnRH類似物時，在治療初期，雌激素可有一過性升高，部分患者可有發熱、面部潮紅、多汗、性欲降低等不良反應，少數有惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、體重增加等不良反應，若與TAM合用，可以減輕不良反應。本研究中應用戈舍瑞林聯合三苯氧胺的不良反應以潮熱、煩躁等卵巢去勢引起的圍絕經期癥狀為主，兩組均未出現血液學毒性、消化系統毒性及外周神經病變等，均無子宮內膜癌等嚴重不良事件發生,說明此方案安全性及耐受性好，可以長期使用。

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Application of medical ovarian suppression in the treatment of metastatic breast cancer in premenopausal women

WANG Ling*，DONG Gui-zhi，DU Zhao-hui，LIU Jing-jun，GAO Hui-quan，WANG Shuang-shuang，DONG Yan-yu

(Radiotherapy Center of PLA 404 Hospital，Weihai 264200,China)

Objective To explore the clinical efficacy and safety of medical ovarian suppression(goserelin)combined with tamoxifen on ER overexpressing premenopausal metastatic breast cancer.Methods 36 cases of qualified breast cancers were randomly divided into observation group and control group,each group contained 18 cases.The two groups accepted chemotherapy before treatment.Control group took tamoxifen 10 mg orally twice daily.Observation group was applied with tamoxifen,and also administered with goserelin 3.6 mg hypodermic injection every 28 days.All of treatments were administered till disease progressing.The clinical effect and toxicities were evaluated regularly.Results In observation group,the total effective rate(CR+PR)was 44.4%(8/18),disease control rate(CR+PR+SD)was 61.1%(11/18),the median overall survival(OS)was 38 months.In control group the,total effective rate(CR+PR)was 11.1%(2/18),disease control rate(CR+PR+SD)was 27.8%(5/18),the median overall survival(OS)was 24 months,there were significant differences between the two groups(P<0.05).The adverse reactions of goserelin combined with tamoxifen were chiefly perimenopausal symptoms because of ovarian suppression such as hectic fever and dysthesia.Adverse reactions concerning hematologic sytem,digestive apparatus,nervous system or other serious adverse event hadn′t been detected in the two groups.Conclusion The combination of goserelin and tamoxifen has good curative effect with acceptable toxicities in the treatment of patients with ER positive metastatic breast cancer,it is worthy of clinical application.

Metastatic breast cancer；Endocrine therapy；Tamoxifen；Goserelin；Estrogen receptor

2014-06-19

解放軍第404醫院放療中心，山東 威海 264200

威海市自然科學基金(2010-03-93)

10.14053/j.cnki.ppcr.201501003

*通信作者