多胺在惡性腫瘤診斷及療效觀察中的應用

趙 璐，張瑩石，劉 然，尹 然，李 清

多胺在惡性腫瘤診斷及療效觀察中的應用

趙 璐，張瑩石，劉 然，尹 然，李 清*

近年來研究表明，多胺在癌癥患者體內合成與積累增多，可作為一種腫瘤標志物，但其臨床應用價值還有待商榷。本文分析目前已發表的臨床對照試驗，包括乳腺癌、宮頸癌、白血病患者與健康受試者或良性疾病患者體液中的多胺成分或比例變化的情況，對多胺的臨床應用進展做一綜述。

多胺;惡性腫瘤;腫瘤標志物;臨床對照試驗

0 引言

天然多胺(腐胺、精脒和精胺)是普遍存在的低分子量的脂肪族胺，在哺乳動物體內的細胞生長、分化和存活中發揮多種作用。大量的研究總結了多胺的功能及調控過程在腫瘤疾病中的潛在作用[1-3]。一系列對癌癥患者的生物樣本中主要多胺產物(腐胺、精胺和精脒)及其乙酰化多胺產物代謝的分析表明，在癌癥患者的生物樣本中多胺的生物合成及累積較多[4-7]。這些發現提示多胺可能用于癌癥的檢出，對于診斷早期癌癥及判斷癌癥的治療療效有一定的作用。本綜述納入一系列臨床對照試驗，對比癌癥患者與良性疾病或健康受試者生物樣本中多胺的含量，找出其共性，為臨床檢驗及癌癥預后提供合理的依據。

1 乳腺癌

Byun等[11]用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)法對30例乳腺癌患者尿液及血清中[尿液組：年齡(50.1±8.0)歲，n=30；血清組：年齡(47.1±5.8)歲，n=30]9種多胺(1,3-丙二胺，腐胺，尸胺，N1-乙酰精胺，精脒，精胺，N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，N-乙酰精脒)水平進行研究，對照組為30例[尿液組：年齡(50.1±7.9)歲，n=30；血清組：年齡(48.9±8.3)歲，n=30]健康受試者。試驗組與對照組尿液中多胺水平差異無統計學意義；而在血清中，1,3-丙二胺、腐胺、精胺和N-乙酰精脒在癌癥患者組中顯著升高。可能提示，多胺作為乳腺癌的生物標志物，其在尿液中的含量的臨床意義與價值低于血清中，且乳腺癌的發病狀況與絕經后使用激素替代療法相關[12]。所以Byun等[13]在1年后只用血清作為生物樣本再次進行臨床對照試驗，依然使用LC-MS/MS法對血清中9種多胺含量(1,3-丙二胺，腐胺，尸胺，N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，精脒，N-乙酰精脒，精胺，N1-乙酰精胺)進行測定。血清樣本采集分為乳腺癌患者組與正常女性組；乳腺癌組分為絕經期、絕經后2個亞組[絕經前組：平均年齡(45.6±0.8)歲,n=58；絕經后組：平均年齡(55.2±1.1)歲，n=11]；正常女性組也按以上分組方式分為2組[絕經前組：平均年齡(43.6±0.9)歲,n=45；絕經后組：平均年齡(55.2±1.0)歲,n=18]；且四組患者手術前后都測定血清多胺含量。研究結果顯示：血清多胺在絕經前乳腺癌組中的數值較高(除尸胺、N1-乙酰精胺外)，且術后血清多胺水平均有所下降，但是與對照組相比差異無統計學意義。絕經后乳腺癌患者血清中多胺水平與對照組相似。說明在乳腺癌患者中血清多胺水平不僅與罹患癌癥相關，還與雌激素水平有關。所以這兩項研究結果可總結為：血清中1,3-丙二胺、精胺和N-乙酰精脒水平用于診斷絕經前患者乳腺癌有一定意義；術后患者血清多胺水平有所下降，提示血清多胺水平亦可作為評價療效的指標。

2 宮頸癌

Lee等[14]使用氣相色譜-質譜聯用法檢測尿液中11種多胺(1,3-丙二胺，腐胺，尸胺，N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，精脒，N8-乙酰精脒，N1-乙酰精脒，精胺，N1-乙酰精胺，N1,N12-二乙酰精胺)，對25例健康受試者(年齡22～47歲)、18例宮頸良性疾病患者(年齡24～52歲)和18例宮頸癌患者(年齡23～50歲)進行研究。研究結果顯示：在宮頸癌患者病例中，尿液中腐胺、精脒、精胺水平顯著升高；而且精脒與精胺的比例正常對照組與良性宮頸疾病、宮頸癌兩組相比較低，但差異無統計學意義。所以，尿液中多胺含量可能對宮頸癌的臨床診斷具有一定意義。

3 白血病

在急性髓性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)患者體內，多胺的含量升高[15]。Lee等[16]使用氣相色譜法(GC)測定11種多胺(1,3-丙二胺，腐胺，尸胺，N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，精脒，N8-乙酰精脒，N1-乙酰精脒，精胺，N1-乙酰精胺，N1,N12-二乙酰精胺)在12例白血病初期患者、16例緩解階段患者及15例完全緩解患者的尿液中的水平，對比32例健康受試者。研究結果顯示：大多數多胺水平在疾病的不同階段有所不同。N1,N12-二乙酰精胺可能是疾病起始階段最敏感的標志物，所以可能作為白血病診斷中的標記物。也可以建議將N1-乙酰精胺與N8-乙酰精胺比例作為白血病合理的診斷標志物，而多胺的相對比例在白血病患者初始階段和復發幾乎完全相同。從多胺相對比例的變化來看，N1,N12-二乙酰精胺可能直接由精胺在胞質中由高活性乙酰基轉移酶轉化而來；N1,N12-二乙酰精胺可能是白血病患者體內N1-乙酰精胺的主要來源。

4 其他癌癥

Inoue等[17]對7例正常受試者(2男5女，年齡22～32歲)及4例癌癥患者(2男2女，年齡53～77歲)使用HPLC進行9種多胺(N-乙酰腐胺，N-乙酰尸胺，N8-乙酰精脒，N1-乙酰精脒，N-乙酰精胺，腐胺，尸胺，精脒，精胺)的測定，主要為前列腺癌、胃癌和多發性骨髓瘤的患者。研究結果提示：三項比值：腐胺/精脒、腐胺/N-乙酰精脒和N1-乙酰精脒/N8-乙酰精脒在癌癥患者組中高于正常受試者組，其結果差異有統計學意義。

5 總結與展望

本綜述所納入的臨床對照試驗，研究了多胺及乙酰化多胺在尿液及血清中的含量對癌癥患者的診斷及療效評價作用(以正常受試者或良性疾患者作為相對照)。結果顯示，乳腺癌患者中血清多胺含量較正常對照組升高，手術后血清多胺水平下降，所以血清多胺對于乳腺的診斷及觀察療效有一定的意義；在宮頸癌患者尿中多胺含量有所升高，可能對于宮頸癌患者的診斷有一定意義；在白血病患者尿中多胺有所升高，對于臨床診斷有一定臨床意義，但對于預后意義不大。

癌癥患者生物樣本中的多胺含量較正常受試者較高，其差異存在統計學意義；但是不同癌癥中升高的多胺種類、含量不同。多胺作為腫瘤生物標志物的研究還處于起步階段，有望成為人類癌癥有用的預測和預后標志物。

[1] Basuroy UK,Gerner EW.Emerging concepts in targeting the polyamine metabolic pathway in epithelial cancer chemoprevention and chemotherapy[J].J Biochem,2006,139(1):27-33.

[2] Casero RA Jr,Marton LJ.Targeting polyamine metabolism and function in cancer and other hyperproliferative diseases[J].Nat Rev Drug Discov,2007,6(5):373-390.

[3] Pegg AE.Mammalian polyamine metabolism and function[J].IUBMB Life,2009,61(9):880-894.

[4] Andrea M.Role of polyamines in breast cancer growth,development and progression[J].Curr Cancer Ther Rev,2005，(1):207-215.

[5] Watanabe S,Sato S,Nagase S,et al.Chemotherapeutic choice of ranimustine or nimustine on the basis of regional polyamine levels in rat brain[J].Methods Find Exp Clin Pharmacol,2008,30(2):115-120.

[6] Roy UK,Rial NS,Kachel KL,et al.Activated K-RAS increases polyamine uptake in human colon cancer cells through modulation of caveolar endocytosis[J].Mol Carcinog,2008,47(7):538-553.

[7] Byun JA,Lee SH,Jung BH,et al.Analysis of polyamines as carbamoyl derivatives in urine and serum by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].Biomed Chromatogr,2008,22(1):73-80.

[8] Thomas T,Thomas TJ.Polyamine metabolism and cancer.Polyamine metabolism and cancer[J].J Cell Mol Med,2003,7(2):113-126.

[9] Levêque J,Foucher F,Bansard JY,et al.Polyamine profiles in tumor,normal tissue of the homologous breast,blood,and urine of breast cancer sufferers[J].Breast Cancer Research and Treatment,2000,60(2):99-105.

[10]Umemori Y,Ohe Y,Kuribayashi K,et al.Evaluating the utility of N1,N12-diacetylspermine and N1,N8-diacetylspermidine in urine as tumor markers forbreast and colorectal cancers[J].Clin Chim Acta,2010,411(23-24):1894-1899.

[11]Byun JA,Lee SH,Jung BH,et al.Analysis of polyamines as carbamoyl derivatives in urineand serum by liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].Biomed Chromatogr,2008,22(1):73-80.

[12]MacMahon B.Epidemiology and the causes of breast cancer[J].Int J Cancer,2006,118(10):2373-2378.

[13]Byun JA,Choi MH,Moon MH,et al.Serum polyamines in pre-and post-operative patients with breast cancer corrected by menopausal status[J].Cancer Lett,2009,273(2):300-304.

[14]Lee SH,Yang YJ,Kim KM,et al.Altered urinary profiles of polyamines and endogenous steroids in patients with benign cervical disease and cervical cancer[J].Cancer Lett,2003,201(2):121-131.

[15]Pirnes-Karhu S,Jantunen E,M?ntymaa P,et al.Spermidine/spermine N1-acetyltransferase activity associates with white blood cell count in myeloid leukemias[J].Exp Hematol,2014,42(7):574-580.

[16]Lee SH,Suh JW,Chung BC,et al.Polyamine profiles in the urine of patients with leukemia[J].Cancer Lett,1998,122(1-2):1-8.

[17]Inoue H,Fukunaga K,Munemura S,et al.Simultaneous determination of free and N-acetylated polyamines in urine by semimicro high-performance liquid chromatography using 4-(5,6-dimethoxy-2-phthalimidinyl)-2-methoxyphenylsulfonyl chloride as a Xuorescent labeling reagent[J].Anal Biochem,2005,339(2):191-197.

Application of polyamine in diagnosis and curative effect of malignant tumor

ZHAO Lu,ZHANG Ying-shi,LIU Ran,YIN Ran,LI Qing*

(School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China)

In recent years,studies have shown that polyamine synthesis and accumulation increase in cancer patients,it can be used as a kind of tumor markers,but its clinical application value is questionable.This review analyzes the changes in composition or the proportion of polyamine in body fluids of the breast cancer patients,cervical cancer patients and leukemia patients and healthy subjects or benign disease patients or the propertion by studying the published controlled clinical trials,reviewes the progress in clinical application of polyamine.

Polyamine;Malignant tumor;Tumor marker;Controlled clinical trials

2014-06-05

沈陽藥科大學藥學院，沈陽 110016

國家自然基金(81102784/H2803)；教育部科學研究重點項目(212032)；遼寧省高等學校創新團隊(LT2013022)

10.14053/j.cnki.ppcr.201501027

*通信作者