來氟米特聯合銀杏達莫對腎病綜合征患者高凝狀態的影響

單 薇

來氟米特聯合銀杏達莫對腎病綜合征患者高凝狀態的影響

單 薇

目的 分析來氟米特聯合銀杏達莫治療腎病綜合征(NS)的療效，改善NS患者高凝狀態。方法 將90例NS患者隨機分為2組，每組45例。對照組給予來氟米特治療，觀察組給予來氟米特聯合銀杏達莫治療，治療1個月；治療前、后檢測血液高凝狀態指標，觀察治療效果。結果 治療后兩組腎功能指標較治療前均有所改善，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組載脂蛋白B/載脂蛋白A-Ⅰ(ApoB/ApoA-Ⅰ)、血漿纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白原降解產物(FDP)低于治療前及對照組，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性高于治療前及對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 對NS患者在來氟米特治療基礎上加用銀杏達莫，可有效改善患者高凝狀態。

腎病綜合征；高凝狀態；銀杏達莫；來氟米特

0 引言

腎病綜合征(Nephrotic sydrome，NS)是腎臟常見疾病，其發病與炎癥損傷及免疫介導密切相關。NS伴有不同程度的脂質代謝紊亂及高凝狀態，這是導致血栓形成及進行性腎小球硬化的主要原因[1]。來氟米特是治療NS的新型免疫調節劑，其可有效降低患者自身免疫反應，但對高凝狀態的改善作用有限。銀杏達莫是第4代銀杏葉提取物制劑，可有效調節脂質。本文對45例患者在給予來氟米特治療的基礎上加用銀杏達莫，分析聯合用藥對NS患者高凝狀態的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2014年1月在我院治療的NS患者90例。入選標準：(1)均符合《內科學》中相關診斷標準[2]。(2)伴有高凝狀態，即滿足以下任意2項指標：①血清白蛋白(Albumin，Alb)≤20 g/L；②血漿纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB)>6 g/L；③抗凝血酶Ⅲ活性(Antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)<70%；④D-二聚體(D-dimer，DD)>1 mg/L；⑤部分凝血酶時間(Partial thromboplastin time，APTT)縮短>10 s；⑥血小板(Platelet，PLT)>300×109/L，總膽固醇(Total cholesterol，TC)≥12 mmol/L。(3)簽署知情同意書。排除標準：①治療前3個月內使用過其他免疫調節劑；②腎淀粉樣變性、狼瘡性、紫癜性、糖尿病性等繼發性NS；③伴有嚴重心、肝疾病及消化性潰瘍、凝血功能異常等；④對本研究使用的藥物過敏；⑤妊娠或哺乳期婦女。將90例患者按SPSS 17.0產生的隨機數字表隨機分為2組，每組45例，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者入組后均臥床休息，每日保持適當的床上及床旁活動；給予優質高蛋白、高熱量、低脂、低鹽飲食；根據患者病情給予降壓、降脂、利尿、抗感染治療。

對照組給予來氟米特(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，批號：75706126)口服，起始劑量30 mg/次，2次/d，治療3 d，隨后改為20 mg/次，1次/d，維持治療1個月。

觀察組在對照組治療基礎上，加用銀杏達莫注射液(山西普德藥業股份有限公司，批號：14023516)治療，將25 mL銀杏達莫注射液加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，持續治療1個月。

1.3 觀察指標 治療前1 d、治療1個月后次日進行血常規、尿常規及24 h尿蛋白定量檢測。抽取晨起空腹靜脈血6 mL，其中3 mL置入裝有枸櫞酸鈉抗凝的抗凝管中，進行2 000 r/min離心處理10 min，撇去上清液后取血漿，檢測纖維蛋白原降解產物(Fibrinogen degradation products，FDP)、FIB、AT-Ⅲ、DD濃度；剩余3 mL進行3 000 r/min離心處理10 min后取上層血清，采用Bayer ADVIA 2400型全自動生化分析儀(德國西門子公司)測定血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(Serum creatinine,Scr)、肌酐清除率(Creatinine clearance rate,Ccr)、Alb；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定人載脂蛋白A-Ⅰ(Apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ)、載脂蛋白B(Apolipoprotein B，ApoB)，由軟件直接計算出ApoB/ApoA-Ⅰ值，試劑盒均購于南京建成生物工程研究所。

2 結果

2.1 治療前、后腎功能指標變化 治療前兩組腎功能指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組24 h尿蛋白、BUN、Scr、Ccr水平均低于治療前，Alb高于治療前，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療前、后腎功能指標比較

注：與組內治療前比較，*P<0.05，**P<0.01

2.2 治療前、后高凝狀態指標變化 兩組治療前ApoB/ApoA-Ⅰ、FIB、FDP、DD均顯著高于正常水平，而AT-Ⅲ活性則低于正常水平，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組DD濃度均顯著下降，但組間差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組ApoB/ApoA-Ⅰ、FIB、FDP均低于治療前及對照組，AT-Ⅲ活性高于治療前及對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前、后高凝狀態指標比較

3 討論

臨床對于NS的治療一般先給予糖皮質激素抑制自身免疫及炎癥反應，而對于激素治療無效或產生依賴性者則給予免疫調節劑或細胞毒性藥物治療[3-4]。來氟米特是一種較為新型的免疫抑制劑，最先用于類風濕性關節炎的治療。近年研究發現，來氟米特可有效抑制NS患者自身免疫反應，改善腎功能。張濤等[5]研究報道，來氟米特治療NS可抑制中性粒細胞的趨化，改善腎細胞膜的通透性，進而減少24 h尿蛋白，提高血清Alb。王靜等[6]研究報道,來氟米特治療難治性NS，可抑制增生活躍的T淋巴細胞及B淋巴細胞，使外周血IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子的釋放減少。炎癥反應是NS的發病基礎，IL-6、IL-8、TNF-α等炎性介質的清除可促進腎小球系膜的修復，減少系膜機制擴張而改善腎小球濾過功能。Molinaro等[7]研究發現，在給予NS患者來氟米特治療2個月后，患者BUN、Scr、Ccr濃度顯著低于治療前，而24 h尿蛋白也顯著下降。本研究中，兩組經來氟米特治療1個月后，24 h尿蛋白、BUN、Scr、Ccr水平均低于治療前，Alb高于治療前，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，證實來氟米特可改善腎功能，使尿蛋白減少。此外，國外學者Iwaki等[8]近年研究發現，來氟米特可減少血管內皮生長因子(VEGF)的合成及釋放。以往研究發現，VEGF的高表達與NS的發生及發展密切相關。VEGF高表達可減少腎小球基底膜上陰離子的流入，調節內皮細胞小窗形成和細胞間連接，改變腎小球濾過通透性，導致蛋白質的外流。我國學者王云[9]研究得到與Iwaki相似的結論，來氟米特可調低VEGF的異常高水平表達，這種抑制作用與治療效果密切相關。然而，NS的發病與炎癥損傷及免疫介導相關，NS伴有不同程度的脂質代謝紊亂及高凝狀態，來氟米特可有效降低患者自身免疫反應，但對高凝狀態的改善作用有限，應加入適當的抗凝藥物治療。

銀杏達莫是第4代銀杏葉提取制劑，在心腦血管疾病中已廣泛應用。近年研究發現，銀杏達莫可有效改善NS患者高凝狀態，延緩或減少血栓形成及進行性腎小球硬化的發生。現代藥理學研究表明，銀杏達莫中的有效成分-銀杏黃酮苷、雙嘧達莫、銀杏苦內酯等具有擴張血管、降低血脂及抗動脈粥樣硬化作用。尚瑜等[10]研究發現，銀杏黃酮苷可促進體內自由基清除，減少丙二醛(MDA)、脂質過氧化物(LPO)等的形成，保護腎小球細胞膜不受自由基的損害。劉濤等[11]研究發現，萜內酯可拮抗血小板活化因子，抑制血小板粘附、聚集及釋放，同時增加AT-Ⅲ活性，改善血液高凝狀態。本研究中，觀察組治療后AT-Ⅲ活性顯著增加，與劉濤等報道基本相符，這可能與萜內酯拮抗血小板活化因子有關。同時，萜內酯還可抑制血栓素A2生成，并促進前列環素I2生成，從而調節血管舒縮功能，擴張血管，改善血供。FIB、FDP、DD是反映NS患者高凝狀態及血管形成的可靠指標。長期的血液粘稠度增加、纖維蛋白溶解障礙使得DD及FIB沉積。李新蕊等[12]研究發現，對難治性NS患者給予銀杏達莫注射液治療，2個月后，患者FDP、DD、FIB濃度顯著下降。本研究中，觀察組在給予銀杏達莫治療1個月后，FDP、FIB、DD均顯著低于治療前(P<0.05)，與李新蕊等報道基本相符，提示銀杏達莫可促進纖維蛋白原溶解，改善血液高凝狀態。但兩組DD濃度比較差異無統計學意義(P>0.05)，可能與銀杏達莫使用時間較短有關。

近年研究發現，銀杏達莫注射液用于心腦血管疾病的治療可降低三酰甘油及膽固醇，并在高脂血癥的治療中獲得顯著成效，但其對NS患者血脂的調節作用報道較少。汪裕偉等[13]研究發現，給予難治性NS患者銀杏達莫注射液治療后，患者TG、LDL-C、ApoA-I、ApoB顯著下降，而HDL-C顯著升高，提示銀杏達莫可降低NS患者血脂。LDL-C是導致NS患者血栓形成及腎小球硬化的主要脂蛋白，其95%的蛋白成分是由ApoB組成的[14]。Panchangam等[15]研究認為，與LDL-C比較，ApoB/ApoA-Ⅰ值對血凝塊形成及腎小球硬化斑塊形成的預測敏感度更高。Rumana等[16]研究也報道，ApoB/ApoA-Ⅰ值作為血管疾病的危險總結指數，其對于脂質沉積或硬化斑塊形成事件的評價比任何一項血脂指標都敏感。因此，ApoB/ApoA-Ⅰ值在一定程度上可作為NS患者服用降血脂藥物后預后的評價指標。本研究中，觀察組在給予銀杏達莫治療1個月后，ApoB/ApoA-Ⅰ值顯著低于治療前及對照組，這與汪裕偉等[13]研究基本相符，證實銀杏達莫可降低NS患者血脂，改善血流動力學。

綜上所述，對NS患者給予來氟米特治療可有效抑制自身免疫反應，改善腎功能，在此基礎上加用銀杏達莫可有效改善患者高凝狀態。

[1] 李莉.腎病綜合征患者抗凝治療中血液指標的變化[J].中國醫藥導刊,2012,16(5):772-773.

[2] 陸再英,鐘南山.內科學[M].第7版.北京:人民衛生出版社,2010:203.

[3] 胡順金,汪飛,胡亞文,等.中醫藥分階段論治對糖皮質激素治療原發性腎病綜合征療效的系統評價[J].中華中醫藥雜志,2014,29(2):395-398.

[4] 葉琨,王浩宇,徐玨,等.他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征的臨床評估[J].實用醫學雜志,2013,29(9):1500-1502.

[5] 張濤,賀利成,葉良君.來氟米特合并小劑量激素治療難治性腎病綜合征療效觀察[J].海南醫學院學報,2011,17(7):929-930.

[6] 王靜,常保超,楊萍,等.來氟米特聯合潑尼松治療難治性腎病綜合征的臨床觀察[J].中華全科醫學,2011,9(8):1192-1193.

[7] Molinaro I,Barbano B,Rosato E,et al.Safety and infectious prophylaxis of intravenous immunoglobulin in elderly patients with membranous nephropathy[J].Int J Immunopathol Pharmacol,2014,27(2):305-308.

[8] Iwaki H,Neshige S,Hara N,et al.Cerebral venous thrombosis as a complication of nephrotic syndrome-A case report and literature review[J].Rinsho Shinkeigaku,2014,54(6):495-501.

[9] 王云.兩藥聯用治療腎病綜合征的臨床療效及兩藥協同作用的探討[J].南昌大學學報(醫學版),2013,54(8):47-49.

[10] 尚瑜,王兵.銀杏達莫聯合來氟米特對腎病綜合征患者高凝狀態的影響及臨床效果[J].中國醫院藥學雜志,2013,33(14):1171-1175.

[11]劉濤,王黎萍,田少江,等.銀杏達莫注射液對腎病綜合征患者血脂和高凝狀態影響[J].中華實用診斷與治療雜志,2010,24(2):178-180.

[12]李新蕊,徐輝.銀杏達莫注射液治療原發性腎病綜合征臨床研究[J].中醫學報,2013,28(8):1223-1225.

[13]汪裕偉.銀杏達莫注射液治療120例原發性腎病綜合征臨床療效分析[J].實用藥物與臨床,2012,15(10):637-638.

[14]胡石煒,張道友.腎病綜合征凝血機制研究近況[J].重慶醫學,2012,41(20):2102-2104.

[15]Panchangam V,Manjunath SM.Rare association of IgA nephropathy with nephrotic syndrome in a patient with eosinophilic gastritis[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2014,25(4):890-892.

[16]Rumana J,Hanif M,Muinuddin G,et al.Correlation of fractional excretion of magnesium with steroid responsiveness in children with nephrotic syndrom[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2014,25(4):830-836.

Effect of leflunomide combined with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection on hypercoagulable state in patients with nephrotic syndrome

SHAN Wei

(The Central Hospital of Shaoxing City,Shaoxing 312030,China)

Objective To analyze the effect of leflunomide combined ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in the treatment of patients with NS,so as to improve hypercoagulable state in patients with NS.Methods 90 patients with NS were randomly divided into two groups,45 cases in each group,control group was given leflunomide;while observation group received leflunomide combined with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection.All the patients were treated for 1 month;blood hypercoagulable state indicators and treatment effect of the two groups were observed.Results After treatment,renal function of the two groups had been improved,but the difference between the two groups was not significant(P>0.05);apolipoprotein B/apolipoprotein A-Ⅰ(ApoB/ApoA-Ⅰ),plasma fibrinogen(FIB),fibrinogen degradation products(FDP)of observation group after treatment were lower than before treatment and control group,antithrombin Ⅲ(AT-Ⅲ)activity were higher than before treatment and control group,the differences were significant(P<0.05).Conclusion For NS patients,based on the treatment of leflunomide,treated with ginkgo leaf extract and dipyridamole injection can effective improve hypercoagulable state.

Nephrotic syndrome;Hypercoagulable state;Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection;Leflunomide

2014-07-28

紹興市中心醫院，浙江 紹興 312030

10.14053/j.cnki.ppcr.201501030