華蟾素聯合順鉑治療惡性胸腔積液療效的文獻研究

梅永添 方詩容 覃仕鶴 楊 華

湖北民族學院附屬民大醫院呼吸內科，湖北 恩施 445000

華蟾素聯合順鉑治療惡性胸腔積液療效的文獻研究

梅永添 方詩容 覃仕鶴 楊 華

湖北民族學院附屬民大醫院呼吸內科，湖北 恩施 445000

目的：觀察華蟾素聯合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床療效。方法：基于循證醫學評價方法，收集華蟾素聯合順鉑治療惡性胸腔積液的隨機對照試驗（RCTs），采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結果：共納入5篇隨機對照研究，共373例病例。與單純順鉑治療惡性胸腔積液比較，聯合華蟾素明顯增加惡性胸腔積液治療效果，提高患者的生活質量，降低骨髓抑制副反應的發生率，但兩組胃腸道毒副作用發生率無統計學差異。結論：華蟾素能提高惡性胸腔積液患者的治療效果，改善生活質量，并降低順鉑化療藥物的毒副作用，值得臨床借鑒。

華蟾素；順鉑；惡性胸腔積液；薈萃分析

惡性胸腔積液（maligIlant pleural effusion，MPE）是由肺癌或其他部位惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發性腫瘤所致的胸腔積液，是惡性腫瘤晚期的常見并發癥之一。在引起惡性胸腔積液的腫瘤中，以肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌累及胸膜較為常見，泌尿系統腫瘤、消化系統腫瘤亦有累及胸膜的報道，但還有5%～10%的MPE找不到原發腫瘤灶［1－3］。MPE主要臨床表現為胸悶、咳嗽、胸痛、呼吸困難，大量MPE會壓迫肺組織，導致肺擴張受到了機械性限制，進而而影響心肺功能，如不及時治療，將危及患者的生命［3－4］。

為了延長患者的生存時間和提高生活質量，緩解呼吸困難和減輕痛苦，臨床上常用中藥與鉑類化療藥物聯合治療惡性腫瘤及其所致惡性胸腔積液，一方面利用鉑類藥物良好的腫瘤化療作用，另一方面利用中藥對化療藥物增效減毒的協同作用［4－5］。華蟾素是從中華大蟾蜍陰干全皮中提取制備的水針劑，具有清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結的功效。藥理研究發現華蟾素具有增強機體、調節免疫、誘導腫瘤細胞分化、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、誘導血管收縮、止痛等多種活性［6－7］。華蟾素聯合順鉑治療MPE能減輕患者化療的毒副作用，提高生活質量，但所進行實驗大多是小樣本試驗，缺乏一定的說服力。本文通過收集華蟾素聯合順鉑治療MPE的實驗，客觀地評價華蟾素聯合順鉑治療MPE的安全性和有效性，為MPE的臨床用藥提供真實可靠的依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），無論是否隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對象 符合惡性胸腔積液診斷的患者：①經細胞學和或病理學診斷的晚期惡性腫瘤合并胸膜轉移；②經B型超聲、X線、CT檢查證實有胸腔積液存在；③肝、腎功基本正常；④同一臨床試驗發表的多篇文獻作一項處理；由多組病例構成的臨床試驗，只選擇所需的兩組；⑤組間均衡性好，年齡、性別、病理類型均具有可比性。

1.1.3 干預措施 華蟾素聯合順鉑和常規治療（試驗組）與順鉑和常規治療 （對照組）對比。

1.1.4 測量指標 ①近期療效：按WHO標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），PR＋CR為有效。②生活質量改善：根據Karnofsky評分分為顯效、有效、穩定和無效，其中顯效＋有效為改善。③不良反應發生率 （包括胃腸道和骨髓抑制不良反應）。

1.2 排除標準 排除非病例對照研究、綜述性研究、重復性文獻。

1.3 文獻檢索 中國學術期刊全文數據庫（1995－2014），萬方科技期刊全文數據庫（1989－2014），維普中文科技期刊數據庫（1989－2014），同時手工檢索相關綜述和納入文獻的參考文獻。檢索詞包括： “華蟾素”、 “惡性胸腔積液”、“順鉑”。

1.4 方法學質量評價 主要內容：①是否描述了具體的隨機分配方法；②隨機分配方案隱藏的情況，方法是否正確；③是否采用盲法評價療效，對哪些人實施了盲法。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.0統計軟件進行Meta分析，各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，P＜0.1和I2＞50%表明有異質性，采用隨機效應模型進行分析；反之，則采用固定效應模型進行合并分析。計數資料采用相對危險度（RR）及95%可信區間（CI）表示。采用漏斗圖說明有無發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢出文獻總數為70篇，通過閱讀題目、摘要以及全文排除了無對照組、綜述以及重復等不符合納入標準的文獻，最后納入5項符合標準的病例對照研究，共373例患者，其中試驗組183例，對照組190例。

2.2 納入研究的一般特征 納入的5項研究均以華蟾素聯合順鉑和常規治療 （試驗組）與順鉑和常規治療 （對照組）對比。有效性指標：5項［8－12］研究均報道了治療有效率，觀察了骨髓抑制反應，但其中1項［8］只有副反應發生率，沒有具體發生的例數，故未納入統計分析；2項［8－9］研究系統描述了生活質量改善 （KPS）；5項［8－12］研究均描述了胃腸道副反應情況，但其中1項［8］只有副反應發生率統計數據，沒有具體發生的例數，故未納入統計分析。

2.3 納入研究的質量評價 2項［8，12］研究提及隨機分組，未描述隨機分配方法；2項［9，11］研究未提及分組方法；1項［10］為按入院先后順序分組。均報道的試驗組和對照組具有可比性；沒有研究使用ITT分析，未對退出與失訪進行描述。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 胸水總的緩解效率 5項研究［8－12］均報道了治療胸水總的緩解效率，各研究間無異質性（P＝0.89），并采用固定效應模型分析。結果顯示：華蟾素聯合順鉑治療胸水的總緩解率優于順鉑方案組，兩組在有效率方面有統計學意義，RR＝1.46，95%CI（1.24，1.72），合并效應量的檢驗Z＝4.45，P＜0.00001。

2.4.2 生活質量評分情況（Karnofsky） 2項研究［8－9］均觀察了KPS，各研究間無異質性（P＝0.13），并采用固定效應模型分析。結果顯示：華蟾素聯合順鉑能改善患者的生活質量，二者比較差異有統計學意義，RR＝4.18，95% CI（1.86，9.39），合并效量的檢驗Z＝3.46，P＝0.0005。2.4.3 骨髓抑制反應發生率 4項研究［9－12］觀察了白細胞減少發生率，各研究間無異質性（P＝0.49），采用固定效應模型分析。分析結果顯示：與對照組比較，試驗組對造血功能具有保護作用，能有效減少白細胞發生率，差異具有統計學意義，RR＝0.80，95%CI（0.65，0.98），合并效應量的檢驗Z＝2.14，P＝0.03。

2.4.4 胃腸道副反應 5項研究［9－12］均報道了惡心嘔吐發生率，各研究間有異質性（P＝0.02），采用隨機效應模型。結果顯示：兩組患者在胃腸道副反應發生率比較差異無統計學意義（P＝0.32）。

2.5 發表偏倚 用5項研究的近期有效率指標繪制漏斗圖，其散點不對稱分布見圖1，說明所納入的研究存在發表偏倚。但檢索的文獻都是中文文獻，需要盡量收集未發表的研究資料，使得研究結果更加真實可靠。

3 討論

本研究納入華蟾素聯合順鉑與單用順鉑治療MPE的RCT對治療后胸水總緩解率、生活質量改善、胃腸道副反應發生率及骨髓抑制反應發生率進行meta分析。結果表明：試驗組在胃腸道副反應發生率方面沒有明顯的改善，試驗組胸水總緩解率明顯優于對照組，KPS評分提高率明顯優于對照組，試驗組的骨髓抑制反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義。這與文獻報道［13－15］的華蟾素聯合順鉑治療胃癌、肺癌以及肝癌增效減毒作用結果一致。華蟾素聯合順鉑治療比單用順鉑治療MPE更為有效，值得臨床推廣應用。然而，本系統評價納入研究中影響結果論證強度存在局限性：納入研究樣本量偏小，檢驗效能低；納入的研究在藥物的使用劑量及療程上不完全一致，對最終測量結果會產生影響；系統評價納入研究中未實行盲法，導致實施偏倚和測量偏倚的發生。

綜上所述，華蟾素能提高患者的化療效果，改善生活質量，降低含鉑類化療產生的毒副反應，值得臨床參考，但研究納入文獻質量較低、方法學設計不完善，期待設計嚴格的隨機對照試驗驗證結果的穩定性。

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M eta－analysis of Cinobufacini combined w ith Cisp latin in the Treatm ent of M alignant Pleural Effusion

MEIYongtian FANG Shirong QIN Shihe YANG Hua
Department of Respiratory，University Hospital of Hubei University for Nationalities，Enshi445000，China

Objective To assess the clinical efficacy and safety of Cinobufacini combined with Cisplatin formalignant pleural effusion（MPE），and to provide evidence－based reference for clinica1 use.M ethods A comprehensive search strategy was designed to identify all randomized controlled trials（RCTs）comparing Cinobufaciniplus Cisplatin chemotherapy with Cisplatin chemotherapy alone MPE by searching database.RevMan 5.0 softwarewas used for statistical analysis.Results Totally 5 RCTs involving 373 patientswere included.The Meta－analysis showed that compared with the pure application of Cisplatin therapy，the combination of Cinobufacini and therapy can enhance the near－term curative effect，improve the quality of life and reduce the suppression of bonemarrow，and have no significant differences in reducing the gastrointestinal reactions.Conclusion The current evidence indicates that Cinobufacini can enhance the therapeutic effecton MPE patients，improve the quality of life and reduce adverse effectof pure application of Cisplatin therapy and thus it is worth referring in clinic.

Cinobufacini；Cisplatin；malignant pleural effusion；Meta－Analysis

R969.4

A

1007－8517（2015）12－0032－02

2015.03.26）

2015年湖北民族學院附屬民大醫院科研項目（MDYY201512）。

梅永添（1985－），男，江西贛州人，醫學碩士，從事呼吸系統疾病基礎與臨床研究。Email：amyt.1985＠163.com