難治性白血病異基因造血干細胞移植強預處理的療效*

梁玉環 梁惠如 李斌

難治性白血病患者指的是對常規的誘導化療2個療程無效的白血病患者、首次緩解后半年內復發的白血病患者、復發后使用原治療方案再次誘導化療失敗的患者或者是復發在2次或者2次以上的白血病患者[1]。對于難治性白血病患者，化療難以維持長時間緩解，化療并發癥的發生率高，生存期較短，致死率高。就目前來看，移植異基因造血干細胞是治療難治性白血病患者最佳的也是唯一的方式，但是在移植后較高的復發率成為了影響患者生存率的主要障礙，有研究發現通過異基因造血干細胞移植治療后，難治性白血病患者的長期生存率在20%左右[2-3]。在本次研究中，對難治性白血病患者采用異基因造血干細胞移植強預處理的治療方式，取得了滿意的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2011年8月-2014年8月收治的難治性白血病患者15例為觀察組，其中男9例，女6例，年齡15~48歲，平均（29.7±10.3）歲，15例患者中有3例為急性淋巴細胞白血病，9例為急性髓性白血病，1例為急性雙表型白血病，2慢性粒細胞白血病（加速期、急變其各1例）；此外，選取同期進行治療的移植前已完全緩解的難治性白血病患者15例為對照組，其中男10例，女5例，年齡13~50歲，平均（30.2±11.7）歲，15例患者中有3例為急性淋巴細胞白血病，9例為急性髓性白血病，3例為慢性粒細胞白血病（2例加速期，1例急變期）。

1.2 方法 30例患者中21例是相關供者移植，其余9例是無關供者移植。22例患者進行的是外周血干細胞移植術，8例患者接受骨髓移植。對照組患者采用改良BU+Cy的預處理方式。觀察組患者使用異基因造血干細胞移植強預處理的治療方式：FLU：30 mg/m2（d-6、-5、-4）；VM-26：100 mg/m2或 VP-16：250 mg/m2（d-10）；Ara-C：2 g/m2（d-10、-9）；BU：0.8 mg/（kg·次）q6h（d-8、-7、-6）；Cy：60 mg/（kg·d）（d-5、-4），Meccnu：250 mg/m2（d-3）。 在 治療后，所有患者均接受移植物抗宿主病的預防。對照組患者接受短程甲氨蝶呤聯合環孢素A的預防治療方案，觀察組患者則單獨使用環孢素A進行預防。對于9例無關供者移植的患者，應在對照組治療方案的基礎上加用霉酚酸酯和抗胸腺細胞球蛋白。在治療中，如果難治性白血病患者在移植后的1個月內沒有出現移植物抗宿主病，那么應對環孢素A進行減量，每周的減量度應該控制在20%左右，或者輸注供者的淋巴細胞[4]。之后通過PCR-STR、血型測定或者FISH染色體分析，對移植后患者造血干細胞的植活情況進行檢測。

1.3 評價指標 在移植時、移植后的15 d以及移植后的30 d對患者的骨髓形態進行檢查。觀察并對比兩組患者的各臟器相關毒性的發生率、白血病的緩解情況，并通過3年的跟蹤隨訪統計兩組患者的無病生存率。

1.4 統計學處理 本研究數據使用SPSS 18.0軟件進行分析，計數資料以百分比表示，采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者各臟器相關毒性的發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者的完全緩解率、移植3年后的無病生存率顯著高于對照組患者，比較差異均具有統計學意義（P<0.05），見表1。

3 討論

相關研究發現，近幾年白血病的發病率呈現出了逐年上升的趨勢，而且越發低齡化和復雜化[5]。白血病屬于造血干細胞的惡性克隆性疾病，由于患者身體內的白細胞增殖失控、凋亡受阻、分化障礙等機制導致惡性的克隆性的白細胞在患者的骨髓以及其他的造血組織當中大量地累積，同時浸潤其他的器官和組織，并抑制正常的造血功能。患者在臨床上表現為不同程度的出血、貧血、發熱、骨骼疼痛以及脾、肝、淋巴結腫大等[6]。而難治性白血病患者通過化療的緩解率更低，給治療帶來更大的難度。異基因造血干細胞移植是治療難治性白血病患者最佳的方式，但是常規的移植模式和預處理方案卻無法有效地延長患者的生存期，相關研究結果顯示，只有不到20%的難治性白血病患者能夠長期生存，這主要是因為患者本身具有耐藥性，而且全身狀況欠佳，對預處理的方案不敏感，移植的準備也不足，因此在一定程度上提高移植后復發率及相關死亡率[7]。

表1 兩組患者各臟器相關毒素發生率對比 %

近幾年有研究者通過減低藥物劑量的預處理方案以求降低預處理相關毒素的發生率和患者的死亡率，提高患者的生存率，但是效果不甚理想，分析可能是因為受到體內殘留的腫瘤細胞負荷影響，移植物抗白血病效應無法有效地將殘留的腫瘤進行清除[8]。在本次研究中，對難治性白血病患者采用了異基因造血干細胞移植強預處理的治療方式，目的是為了降低移植后患者體內腫瘤的負荷，形成微小的殘留病狀態，從而為移植后移植物抗白血病能夠針對這樣的狀態發揮有效的作用。

本研究結果顯示，觀察組15例患者中，12例患者得到了完全緩解，且耐受良好，因為相關毒素而死亡的與對照組無明顯差異。有研究認為增加預處理的強度的異基因造血干細胞移植的治療方式將會對移植后的免疫重建造成影響，可能會降低移植后患者的移植物抗白血病的作用[9]。在本次研究中為了提高移植后患者移植物抗白血病效應，在預防移植物抗宿主病的治療中并沒有使用短程甲氨蝶呤的方案，而是在移植后誘導移植物抗白血病效應，研究的結果顯示，移植后移植物抗白血病效應并沒有受到影響，部分還出現增強。本次研究顯示，移植后患者3年內的無病生存率達到了60.0%，該實驗結果與郭智等[10-14]的研究結果一致。值得注意的是，由于本次研究所收集的病例數有限，因此還需要更多資料、更大范圍的研究、積累和論證。

綜上所述，在難治性白血病患者的治療過程中使用異基因造血干細胞移植強預處理的治療方案，能夠有效提高患者的完全緩解率以及治療后的生存率，同時不會提高移植中各臟器相關毒素的發生率以及死亡率，值得臨床推廣應用。

[1]郭成山，屠振華，張明珙，等.異基因外周血造血干細胞移植治療難治性白血病（附1例報告）[J].山東醫藥，2012，42（6）：18-20.

[2]王靜波，達萬明，張建平，等.強烈預處理異基因造血干細胞移植治療高危難治性白血病[J].中華血液學雜志，2010，31（8）：505-509.

[3]蘇麗萍，黃云鵬，雷湘萍，等.改良Bu/Cy預處理造血干細胞移植治療急性白血病[A].第八屆全國難治性白血病學術研討會，第四屆全國難治性淋巴瘤學術研討會，第四屆全國多發性骨髓瘤學術研討會，第五屆鐘山國際MDS學術研討會[C].南京：2012血液學年會論文集，2012：193.

[4]姜杰玲，王椿.減低強度預處理的異基因造血干細胞移植拯救性治療難治性白血病[J].白血病·淋巴瘤，2013，22（2）：65-68.

[5]王玲，譚友平，潘東泉，等.異基因造血干細胞移植治療難治性急性白血病[J].白血病·淋巴瘤，2004，13（2）：93-95.

[6]宋阿霞，楊棟林，魏嘉璘，等.異基因造血干細胞移植治療75例完全緩解期急性髓系白血病的療效及預后分析[J].中國實驗血液學雜志，2010，18（1）：161-166.

[7]陳惠仁，郭智，劉曉東，等.伊達比星加強預處理異基因造血干細胞移植治療難治性急性髓系白血病的臨床研究[J].白血病·淋巴瘤，2013，22（6）：370-374.

[8]羅云，張萍，張穎，等.異基因造血干細胞移植后序貫輸注供者CIK細胞治療9例復發/難治性血液腫瘤療效的初步探討[J].腫瘤，2012，32（7）：546-550.

[9]王丹紅，艾輝勝，余長林，等.HLA半相合非清髓異基因造血干細胞移植治療難治性急性白血病1例[J].中國實用內科雜志，2013，25（9）：821-822.

[10]郭智，陳惠仁，何學鵬，等.單倍型異基因造血干細胞移植治療兒童難治性或復發白血病30例[J].中華器官移植雜志，2013，34（1）：33-36.

[11]王曉寧，張梅，賀鵬程，等.非血緣異基因造血干細胞移植治療白血病21例臨床觀察[J].西安交通大學學報：醫學版，2015，36（2）：280-284.

[12]鄧濤，蘇毅，付利，等.Flud＋Bu＋CCNU＋Ara-C預處理單倍體造血干細胞移植治療白血病13例的療效[J].西南國防醫藥，2014，24（2）：181-183.

[13]藍梅，林金盈.異基因造血干細胞移植治療白血病的研究進展[J].中國臨床新醫學，2013，6（12）：1217-1221.

[14]邱大發，許曉軍，郭子文，等.單倍體相合異基因造血干細胞移植治療白血病[J].中國組織工程研究與臨床康復，2011，15（23）：4251-4256.