淺談精準醫學在血液腫瘤治療中的應用

周莉莉 韓麗麗 劉亞偉 吳穎 朱樑 姚定康

【摘要】精準醫療近期在醫學治療領域炙手可熱，推動腫瘤個體化治療的應用。本文初步介紹精準醫學的概念及理念，以酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病（CML）為例，介紹精準醫學概念在血液腫瘤治療中的應用，以及耐藥基因篩選譜和腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型治療的初步研究，以期對這一熱門領域有更深刻的認識。

【關鍵詞】精準醫學；血液病；靶向治療

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2015）03-0029-02

美國總統奧巴馬在2015年國情咨文演講中談到了“人類基因組計劃”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的項目——精準醫療計劃（Precision Medicine Initiative）。精準醫療由個性化醫療（personalized medicine）的概念進化而來。對精準醫學在腫瘤個體化治療中的應用，以助于對這一新概念的更好認識和應用。

1 什么是精準醫學？

美國“精準醫學”計劃主要體現為：啟動“百萬人基因組計劃”；做好隊列（cohort）及對照，建立與臨床有關的“史無前例的大數據”；尋找引發癌癥的遺傳因素，繼續美國已經開始的癌癥基因組研究計劃；建立評估基因檢測的新方法，保護知識產權與有關版權的管理和保證精準醫學和相關創新的需求；制定一系列的相關標準和政策，保護個人隱私和各種數據；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企業家和非盈利組織參加。上述內容又可以概括為三方面，即科學內容（百萬美國人測序與癌癥基因組）；政府功能的相應改變及法規標準的建立，以及公私合作，社會參與。白宮科學技術辦公室科學部副主任Jo Handelsman1將精準醫學描述為“一種考慮人群基因、環境和生活方式個體差異的促進健康和治療疾病的新方法”。事實上，在20世紀80年代后期，不同機構的研究人員就已經發現了一種過表達HER2蛋白的侵襲性乳腺癌亞型。1998年美國食品和藥物管理局（FDA）批準的曲妥珠單抗是首個癌癥分子靶向治療，用于治療HER2過表達的轉移性乳腺癌患者，但當時沒有考慮影響療效的分子和遺傳因素。

2 精準醫學在血液病治療中的應用

慢性粒細胞白血病（CML）是一種骨髓中干細胞DNA異常引起的造血干細胞疾病，9號和22號染色體片段易位產生的異常蛋白酪氨酸激酶稱之為BCR-ABL，可引起白細胞無限制地增殖，凋亡減少，最終導致白細胞數目的急劇增加。伊馬替尼（imatinib） 2是一種酪氨酸激酶抑制劑，對B CR-ABL酪氨酸激酶有特異性抑制作用，已成為CML一線治療。早期在伊馬替尼治療慢性髓細胞白血病的臨床試驗研究中發現，一部分患者對靶向治療原發耐藥，或逐漸反應不佳，進一步基因檢測發現存在T315I突變。迄今為止，發現耐藥突變尤其是T315I突變的患者占Bcr-Abl突變的10%-20%，目前被批準為CML的酪氨酸激酶抑制治療包括：伊馬替尼、尼羅替尼、和達沙替尼，根據患者基因檢測選擇能覆蓋耐藥基因的治療，可促進臨床療效。因此，目前提出的精準醫學，主要是對腫瘤基因譜測序，進而研發靶向特異性生物標志的治療，用于具有特異性生物標志陽性的敏感腫瘤患者。

腫瘤的另一種精準醫學應用是根據腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型，對患者采用個體化治療策略。諾華公司最近推出了一項名為 “Signature” 的臨床試驗計劃3，根據遺傳學分類選擇靶向新藥進行治療，而不考慮患者是乳腺癌，肺癌還是其他腫瘤類型。諾華公司描述這項試驗為“患者方案”試驗，因為是根據識別患者的分子標志物進行的新藥治療。這些試驗正在研究的治療包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering紀念癌癥中心（MSKCC）的“籃子試驗”也是類似的概念4，將具有相同的分子靶點的不同腫瘤患者進行同一種靶向藥物治療。

3 未來發展方向

個體化醫學在全球風起云涌，基因測序技術也相應的蓬勃發展，尤其是個體化用藥基因檢測與無創產前DNA檢測，形成了個體化診療的重要基礎。個體化診療或個體化醫學是以每個患者的信息為基礎決定治療方案，從基因組成或表達變化的差異來把握治療效果或毒副作用等應答的個性，對每個患者進行最適宜的藥物療法治療，如癌癥的藥物有效率為25%，風濕性關節炎的藥物有效率為50%，而同一藥物在不同個體內的效果差異最高可達300倍。著名遺傳學家賀林院士表示，轉化醫學 = 精準醫學 = 個性化醫療，轉化醫學是口號， 精準醫學是標準，個體化醫學是目標，而遺傳咨詢是紐帶，貫穿始終。在血液學腫瘤的研究和學習中，個體化治療的理念由來已久，新的靶向藥物甚至對傳統化療以及移植提出挑戰，有望取代傳統治療，進一步改善療效。隨著國內醫學發展與國際的迅速接軌，相信未來基于靶向藥物的個體化治療策略將使更多腫瘤患者獲益。

參考文獻：

[1]Handelsman J. Precision medicine： improving health and treating disease. http：//www.whitehouse.gov/blog/2015/01/21/

precision-medicine-improving-health-and-treating-disease. Published January 21， 2015. Accessed January 21， 2015.

[2]Saret CJ， Winn AN， Shah G， et al. Value of innovation in hematologic malignancies： a systematic review of published cost-effectiveness analyses. Blood. 2015；125（12）：1866-9.

[3]Slosberg ED， Kang B， Beck JT， et al. The Signature program， a series of tissue-agnostic， mutation-specific signal finding trials. J Clin Oncol. 2014；32：5s（suppl；abstr TPS2646）.

[4]Memorial Sloan Kettering Cancer Center. 2013 Annual report： traditional clinical trials versus basket trials. http：//www.

mskcc.org/annual-report/2013/traditional-clinical-trials-versus-basket-trials. Published February 2014. Accessed January 22， 2015.

[5]American Society of Clinical Oncology. Extraordinary responders drive concept of basket trial design. http：//am.asco.

org/extraordinary-responders-drive-concept-basket-trial-design. Published June 24， 2014. Accessed January 22， 2015.