“做中國的臨床科學家”

李燕燕

辣椒素能有效改善代謝及降低血壓——這是祝之明團隊歷經十余年研究出的成果。

2015年1月9日上午，人民大會堂，國家科學技術獎勵大會的現場掌聲雷動，鎂光燈閃動。那個長長的、聽起來讓“外行”頗有些費解的成果名稱，其實質卻非常“親民”。就是這項成果榮獲了當年的國家自然科學二等獎，也是2014年度全軍獲得的唯一一項國家自然科學獎。

走下領獎臺，面對采訪鏡頭，課題牽頭人、第三軍醫大學大坪醫院高血壓內分泌科主任、教授祝之明，告訴前來的記者：“一項成果的誕生，其前前后后絕對是一項系統工程——多年的積淀，許多人的心血和付出，黨委領導的支持，老專家老教授的幫助。靠某個人單打獨斗是不可能的。如果一定要寫，就寫我們的學科，我們的團隊。”

帶著這樣一位低調而嚴謹的專家的叮囑，也懷揣幾分好奇，我在一個周五的下午，走進了這個學科和團隊。采訪的地點是在大坪醫院高血壓內分泌科的一間醫生辦公室。推開門，只見屋里已坐了約十名醫護人員，他們都屬于這個團隊，雖然是不同的分工，但對這個團隊都有著共同的認知和理念。于是，采訪便從他們的了解和感知開始，他們的講述成為我寫作的主線。

我們來自不同的專業

翻閱手中的資料，我注意到，其實今天的大坪醫院高血壓內分泌科是個相當年輕的科室。

第三軍醫大學的心血管研究始于六十年代，由全軍著名的心血管病專家李言讓教授首先開設了西南地區高血壓專科門診，并于1978年招收全國首批心血管（高血壓方向）的碩士研究生，并創建了高血壓實驗室。2000年，祝之明教授根據國外高血壓研究發展的趨勢和歐美國家同類學科設置的現狀，成立了由心血管、代謝內分泌、腎臟和基礎研究等多學科人才組成的高血壓內分泌科。我也同時注意到，這個科室伴隨學科建設的步伐，走得快而穩健：科室在誕生的當年獲批為重慶市高血壓研究所，2001年獲批為重慶市高血壓研究重點實驗室，也是國家教育部首批心血管病重點學科之一。2005年又成立了全軍高血壓及代謝病中心，是目前國內唯一的將心血管病與代謝內分泌病整合為一體的新型交叉學科。

“我們來自于不同的專業，但是在這里融為一體。”倪銀星教授的話打斷了我的思緒，把我拉回到現場的訪談中。

倪銀星從重慶醫科大學畢業，專業為內分泌，2002年她從重醫來到這個科室。“當時最擔心自己會不會被邊緣化，會不會被漠視。”時間一天天過去，她發現自己的擔心是多余的，學科帶頭人祝之明教授對科室所有人都一視同仁，尤其善于挖掘每個人的潛力，發揮每一個人的作用，使得這個新興的學科在“祥和”的氣氛下蓬勃發展。祝之明教授讓倪銀星負責臨床教學。合適的人在合適的地方，成就亦一點點凸顯。如今倪銀星已經是總后育才銀獎獲得者、醫院優秀的教學骨干、內科教研室主任。

閆振成教授、劉道燕研究員、陳靜副教授、趙志鋼副教授、何洪波副教授和鐘健副教授……他們來自于腎內科、內分泌、心血管、病理生理等不同專業，紛紛匯集到這個學科。

“甚至包括護士科室主任，祝之明教授也要求‘一專多能。不僅要會護理，會做專科檢查，還要會做實驗室的一些工作。”護理骨干楊艷說。

“對護理人才培養，科室一點不會含糊。在最忙的時候，依然讓我去四川華西醫學院學習，并取得‘傷口護理師的資質。”護士長楊莉琴說。

聚攏人才，挖掘潛力，放手栽培。百川歸海，氣勢必宏。

經過十余年的發展，目前，學科有高級職稱7人，國內外客座教授8人，科室人員三十余人，主系列人員中80%以上均有博士以上學歷。近年來，培養博士后1名，博士15名，碩士21名，全國優秀博士論文獲得者1名，全國優秀博士論文提名獎1名，全軍優秀博士論文獲得者3名，重慶市優秀博士論文4名和碩士論文獲得者1名。

遠見、開放、靈動與仁愛

“高血壓、糖尿病是‘上游病，對應著‘下游的心、腦、腎等靶器官損害，我們的學科以臨床問題為導向，把臨床的入口作為臨床的出口。”何洪波副教授說。

我一直覺得“牽一發而動全身”的中國傳統諺語充滿著辯證思維，此刻，我感受到祝之明教授似乎也一直在用辯證的觀點指導自己，帶領這個學科、這個團隊前進。祝之明團隊的高血壓研究不再僅僅停留在高血壓本身，而是循著“高血壓、糖尿病和肥胖——代謝綜合征”這樣一條相互關聯的研究鏈進行，表面上看是針對“心血管代謝”，實際上他們把觸角伸向了胃腸道、甚至伸向了更加高級的大腦。

在趙志鋼教授的回憶中，科室是較早開展“糖尿病外周血管病介入治療”的，那時學術界的爭議頗多。祝之明教授鼓勵他放手去做，自己承擔了所有的風險和責任。事實證明，這樣的大膽和遠見，使得學科發展一點點被實踐所肯定，步入良性循環。目前，科室己獨立開展糖尿病合并復雜性外周血管病（含膝以下30厘米血管閉塞）的介入治療300余例，成功率達95%，使80%糖尿病足患者避免了截肢。

在“傳統”觀念上，內科與外科的合作較少。幾年前，“胃轉流術”治療糖尿病的方法在國內剛剛開展，祝之明便以敏銳的眼光盯住了這項外科新技術，從2010年起，主動與胃腸外科聯合，在醫院開展了這一手術，同時開展了臨床研究。

“多年來，在祝主任的帶領下，我們圍繞高血壓代謝病這一主線，不斷根據基礎研究的成果探索疾病的臨床實踐。我們團隊的每一個人，都有明確的目標，做事很有激情。”陳靜副教授說，“祝教授常常帶領我們研究一些學科‘跨界、‘交叉問題，因為在那里，往往埋藏著我們最需要的‘寶藏。比如，往‘辣椒素這類膳食因子研究方向走的時候，冷不丁就有一個新的火花迸現。”

“火花”迸現必須“抓住”，“抓住”要靠勇氣和實踐。

從研究熱通道TRPV1，即“辣椒素受體”和膳食辣椒素的臨床干預，到探索冷通道TRPM8和膳食薄荷膠囊的臨床干預，這支團隊由“熱”到“冷”探究代謝性血管病的基礎研究和臨床實踐，傾注了大量的心血。如今，學科平臺由臨床部（高血壓內分泌科）和研究中心（高血壓代謝病中心）組成。臨床部包括專科病房，有45張床位，展開床位60張，年收治病人2000余例。高血壓代謝病研究中心面積>1000㎡，由心血管及代謝生理實驗室、組織病理室、分子細胞生物學實驗室、鈣信號轉導實驗室、生化內分泌代謝實驗室等7個實驗室構成。形成了高血壓發病機制及其防治策略、代謝綜合征發病機制及綜合干預、糖尿病合并外周血管病的介入診治等三個特色鮮明的學科方向。

不改初心的軍醫

當天下午的采訪一共進行了3個小時。大家談學科，談團隊，自然不可避免地談到了學科帶頭人祝之明教授，這也是訪談中的主要話題。

“祝主任是一位優秀的臨床科學家，也善于管理和教書育人。他提出的科室發展理念‘適度規模、人員精干、注重實效、特色優勢，與學校‘質量取勝、辦學取勝的辦學思路對接。”

“他堅持學科以基礎與臨床相結合為特色，提倡‘大科研、小臨床、‘大門診、小病房的模式，帶領學科穩步發展。”

“他為人謙虛，實事求是。有一次祝教授上門診，遇到一個拿不準的問題，因為我主攻這個專業，他竟然接連幾次向我打電話咨詢。學科成立之初，查房時他總是請來一些本專業的資深老專家，自己跟隨在專家身旁，邊看邊學。”科室副主任閆振成教授說。

“祝教授對科研十分重視，他鼓勵臨床的研究生到實驗室學技術。導師再忙也會抽出時間，親自為每個研究生修改論文。”博士研究生熊詩強和楊濤感慨的說。

“他特別實在，事業心與人生目標重合在一起。我與他既是愛人，也是同事，我們呆得最多的地方是實驗室。對于物質上的需求，他總是淡淡地說‘沒必要就打發了。”妻子劉道燕研究員說。

“他對自己特別節約，可是對課題、實驗所需的經費，對團隊其他同志的支持卻特別大方。”團隊的人說。

——這就是大家眼中和心中的祝之明：謙遜、低調，不事張揚，不愛拋頭露面。與之相對，他的業績熠熠生輝，一次次科研拼搏斬獲的閃亮成果呈現大眾、造福社會。

從醫近30年來，他獲得一系列的榮譽：全國科協求是杰出青年實用工程獎，解放軍總后勤部“科技金星”，國家杰出青年科研基金獲得者，重慶市“十佳杰出青年醫務工作者”，重慶市爭光獎；先后獲得國家科技進步二等獎和國家自然科學二等獎各1項，軍隊科技進步獎及醫療成果獎4項。目前主持首個高血壓基礎研究的國家“973”項目、國家自然科學基金重點項目等多項重大科研任務。

祝之明出生于醫生家庭，父親是第三軍醫大學新橋醫院心血管內科、國內著名的心血管病專家祝善俊教授，母親錢永如是重慶醫科大學國內知名的兒科心血管專家、教授。1980年，祝之明考取了第三軍醫大學。與父親一樣，他選擇了軍醫這一需要在挑戰中提升自我的職業。如果說每個人血管里流動的都是一種血脈相承的文化，那么，祝之明的血管里鼓蕩呼嘯著的則是無畏、創新、一往無前的鐵血雄風。

隨著物質文化的高速發展，人類的疾病也發生了變化，心血管疾病占世界人口的15%左右，中國患者已近兩億人。作為心血管內科醫生，祝之明深深感到肩上的負荷，面對如此龐大的患者隊伍，他瞄準學科前沿，積極跟蹤探索。憑科學良心說話，體驗病人的疾苦。

“鈉泵抑制假說”是國際上常用于解釋高血壓發病機制的傳統理論。該假說認為，高血壓的發病與人體內存在的一種內源性鈉泵抑制因子的增加有關，這種因子可通過抑制細胞膜鈉泵，增加細胞內鈉離子，并進而激活鈉、鈣交換，引起細胞內的鈣離子增加，從而導致血管阻力增加、血壓增高。祝之明卻在臨床中觀察到，這種改變并非存在于所有患者。有的病人體內的鈉泵抑制因子增加了，有的反而下降了，有的卻是正常的，而且細胞膜上的鈉泵活性也表現為上述幾種情況。祝之明對這一現象興趣濃厚，大膽質疑傳統，在德國明斯特大學醫學院高血壓腎臟科深造時，他進一步從細胞分子機理上研究這一問題。

觀察——試驗——再觀察——再試驗，他從不輕易放過自己的每一發現。

經過不懈努力，祝之明用新的實驗結果證實：鈉泵抑制因子引起血壓升高的關鍵環節為直接激活鈣通道，而非傳統認為的激活鈉/鈣交換，高血壓患者的膜離子變化分為鈉鈣泵抑制和非抑制兩種形式，應針對不同型的病人，采取不同的治療方法。在此基礎上，他又對血管細胞鈣信號轉導的調控做了深入研究，發現一類新的離子通道——瞬時受體電位通道（TRPC3）參與高血壓的發生，干預此類通道能降低血壓。上述研究豐富了對高血壓病發病機制的認識，為高血壓治療提供了新的理論依據，上述結果發表在Hypertension，J Hypertens，Am J Physiol，Am J Hypertens等國內外有影響的雜志上，美國心臟協會高血壓研究委員會主席Webb在述評中將其TRPC3的工作列為上世紀六十年代以來高血壓血管鈣調節的重要創新性發現之一。受歐洲科學院院士Nilius等邀請為《Pflügers Arch》等SCI期刊撰寫TRP通道與高血壓的綜述，祝之明作為唯一中國學者應邀參編《TRP通道作為治療靶標：從基礎科學到臨床應用》的專著。

高血壓的發病還與環境因素關系密切，如高鹽、高脂、高寒等環境均易誘發高血壓，國內外在這方面的研究主要集中于進行流行病學調查，篩查哪些危險因素與高血壓發病相關。祝之明卻關注揭示這些環境因素導致高血壓的發病機制及其對靶器官的影響，探索通過藥物和非藥物等手段對有害環境因素的干預。于是他探索高鹽和寒冷對心血管系統的影響，結果發現：不同的高危環境因素雖然均能導致血壓升高，但所致的心肌和血管重構特點不同，高鹽主要導致血管收縮反應增強，寒冷則導致血管舒張反映障礙，最近他的團隊又報道冷敏感的離子通道（TRPM8）參與血管功能調控，薄荷醇可影響TRPM8降低血壓，這些研究結果對針對性的防治寒冷導致的高血壓，具有很強的現實意義。

敲除影響血壓升高的相關基因，是近年來國際上常用的一項技術方法，祝之明也很快將其應用到自己的研究中。但善于獨辟蹊徑的他并沒有像大多數人所做的那樣，僅局限于研究將引起血壓增高的血管素Ⅱ受體基因敲掉，以阻斷血管素Ⅱ的作用，而是與眾不同地想到：敲除相關基因后，能否達到調節血管功能的目的？其他基因是否還有代償作用？于是他著重針對上述問題展開研究，結果發現，血管緊張素Ⅱ受體基因敲除后，并不能有效地阻斷血管緊張素Ⅱ介異的鈣信號傳導，而且會通過一個新的信號通路發揮作用，從而證明：基因對血壓的調節是多因素的，并不是敲掉一個基因就能解決問題，其它基因仍發揮著明顯的代償作用。

他的研究結果為評價高血壓相關基因的功能及開發新的特異性受體抗劑提供了理論依據。有關論文被美國腎臟病年會授予優秀論文獎，美國心臟協會基金評閱人予以高度評價，并獲得該協會5.5萬美元的博士后基金資助。

我聽說，曾有人問祝之明：“你敢闖敢干的勇氣來自于哪里？”“熱愛。”他不假思索地回答。

當年從美國回來，祝之明想要做的第一件事，就是籌建一個一流的高血壓及代謝病中心。他認為，前沿學科只表明科學的發展趨勢，學科前沿才體現臨床和科研的水平。

祝之明注意到，目前我國糖尿病發病率逐年增加，大城市的肥胖和超重人群超過20%，血脂紊亂也相當普遍，與上述因素相關的冠心病、腦卒中和腎衰也急劇增加。由于大多數高血壓均伴有代謝和內分泌紊亂，而絕大多數代謝和內分泌疾病均伴有血壓升高及心血管系統異常，如肥胖往往容易導致高血壓和糖尿病，糖尿病往往伴有高血壓和血脂紊亂。國際上將一個個體上同時具有高血壓、高血糖、高血脂、高體重（肥胖）的“四高現象”稱之為“代謝綜合征”，它們的共同特點為均易導致心腎血管損害。目前臨床上對它們的治療通常采取分科治療，結果血糖、血脂和血壓的控制均不能同時兼顧。如何打破常規的學科局限，更合理地治療代謝綜合征，祝之明結合多年在歐美留學的體會、國際上學科發展的趨勢及國內現有的情況，提出要控制好高血壓，不應局限于調控血壓本身，對其它影響血壓的相關因素也應綜合考慮。

2000年他在國內率先提出組建高血壓內分泌科，充分發揮了學科知識交叉、科研臨床互補的優勢，形成了自己在心血管及代謝內分泌的研究和臨床診治上的特色優勢。新的學科成立很快產生良好反響，很多病人慕名而來，一些國內著名的專家對這種新的模式給予了充分的肯定。

除了繁重的科研任務和指導研究生外，他不出差的情況下堅持臨床查房，對每一個重危病人認真查房，在查房中對每一個細節都不放過，嚴格明確各級醫生的職責。曾經有一位新來的醫生說：“最怕主任查房，很嚴厲，很多細節他一眼就能發現。”到后來，這位醫生卻說：“最喜歡主任查房，嚴格的要求使我進步極大。”精益求精的作風確保了科室醫療質量。

在臨床中，總是有一些家庭特殊的人群，有的因為家庭貧困，有的因為一些社會因素，他總是用自己的一顆熱心，給予他們更多的關愛。

“砰”，一位花白頭發的男子帶著一個瘦弱的女孩跪在了祝之明查房的路上。男子一邊不停磕頭，一邊喊著：“醫生，求求您了，救救我的孩子吧。”祝之明趕緊走上去，扶起這對父女，詢問發生了什么事，有什么事需要幫助。從這位父親的口中得知，他的女兒已經12歲了，從6歲起診斷出1型糖尿病，從此不停地進出醫院，花光了家里的積蓄。家里一貧如洗，血糖卻長期得不到控制，生長發育受限。12歲的女孩，身高1米24，體重不到50斤。此次入院又是以酮癥酸中毒急診，如果得不到及時救助就會生命垂危。1型糖尿病是胰島細胞被破壞和功能衰竭，體內胰島素分泌不足進行性加重導致，該病舊稱又叫胰島素依賴型糖尿病，極易發生酮癥，需依靠外源性胰島素存活，一旦停止，極易出現生命危險。祝之明看著這個可憐的孩子，積極動員科室的力量，為她解決了一臺胰島素泵，盡最大可能幫助了這個家庭。當一切落實好，這位父親負擔不起錦旗，便用白紙寫了一封感謝信，祝之明看到后說：“錦旗、名譽、感謝信這些都不重要，重要的是孩子能夠好好地成長，今后好好地服務于社會，這就是我們醫生最大的幸福和榮譽。”

這是祝之明的心里話——“我不喜歡生活在一個一成不變的社會里。從國外回來后，我親身感受到了祖國飛速發展，生活在這樣一種變化的時刻能感受到新氣象的社會里面，你會覺出生命的活力和價值，會因此覺得自己對社會的貢獻還不夠大。”

根據中國流行病學調查顯示，西南地區高血壓和肥胖的患病率明顯低于北方，祝之明想這是否與北方居民膳食較咸、攝鹽量較高，而西南地區居民喜愛吃辣椒食物這一生活現象有關呢？從2003年開始，祝之明和他的團隊盯上了小小的“辣椒”，側重研究辣椒中的辣椒素對心血管代謝的影響及其機制。

歷經11年的不懈鉆研，祝之明和他的團隊發現辣椒素是調控TRPV1通道拮抗高血壓和肥胖的關鍵因子，揭示了瞬時受體電位（TRP）通道調控代謝性血管病的作用及機制。

他們率先發現長期膳食辣椒素干預可作用于脂肪組織的辣椒素受體（TRPV1）抑制脂肪合成和預防肥胖，在此基礎上，他們深入研究了長期膳食辣椒素干預對血管功能和血壓的影響，發現辣椒素可激活血管內皮的TRPV1，增加內皮細胞鈣信號，促進蛋白激酶A磷酸化，長期膳食辣椒素干預能顯著增強內皮依賴性的血管舒張反應。他們進一步應用遺傳性高血壓大鼠試驗，證實辣椒素可增加血管的蛋白激酶A和一氧化氮合酶磷酸化水平，長期辣椒素飲食干預能明顯改善內皮依賴的血管舒張功能及降低血壓，研究成果以封面論文發表在《細胞代謝》。美國耶魯大學Sessa教授撰寫了題為《降壓新方法——請用辣椒！》的專題述評。《細胞》雜志記者在對此成果進行了專題采訪及科學新聞報道，多家國際互聯網站轉載了這一研究成果。

有幸的是，在采訪快要結束時，我再次見到了祝之明教授。他表示：“面對國際科技發展的大趨勢，總感覺自己所做的工作微不足道。作為一名臨床醫師和科研人員，惟有向著那些可能達到也可能達不到的目標一步步地努力。”“內因要靠外因來推動，如果我們團隊和學科的自身努力和堅持是內因，那么歷屆學校和醫院黨委與領導的關心、老專家老教授的支持就是最大的外因，他們為我們的發展排除障礙、解決困難、給予政策傾斜，感謝他們！”

責任編輯/廖全國