正常高值血壓伴不同空腹血糖水平者血漿大內皮素－1水平觀察

郭 豪，鹿育薩，劉 星，趙曉芳

2010年我國最新修訂的《中國高血壓防治指南》將高血壓前期定義為“正常高值”［1］，指收縮壓120 mmHg～139 mmHg和（或）舒張壓80 mmHg～89 mm－Hg，即由正常血壓發展至高血壓的中間階段。據流行病學調查顯示我國正常高值血壓患病率為38.9%～41.3%［2，3］，處于高血壓前期者發展為高血壓的危險性是正常血壓者的2倍［4］。高血壓時往往合并內皮功能受損，內皮素（ET）是血管內皮細胞合成和釋放的一種縮血管肽，包括ET－1、ET－2、ET－3三種同分異構體。大內皮素－1（Big ET－1）為ET－1的前體，可在內皮素轉化酶的水解下形成成熟的ET－1，有研究顯示ET－1在高血壓的發生及血管重構中扮演著重要的角色［5］。既往已有報道正常高值高血壓患者血漿ET水平是升高的［6］，但正常高值血壓伴不同空腹血糖水平者血漿Big ET－1水平觀察，國內外尚未見報道。故本研究通過觀察血漿Big ET－1水平的變化，間接了解正常高值血壓合并空腹血糖調節受損（impaired fasting glucose，IFG）時是否已出現血管內皮功能受損及其臨床意義做進一步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機選取2013年7月—2013年8月于山西大醫院體檢中心健康體檢的人群165名，其中正常血壓者（收縮壓／舒張壓＜120／80 mmHg）58名，正常高值血壓者［收縮壓120 mmHg～139 mmHg和（或）舒張壓80 mmHg～89 mmHg］107名。根據空腹血糖水平分為3組：A組為正常血壓＋正常空腹血糖組（空腹血糖＜5.6 mmol／L）58名，B組為正常高值血壓＋正常空腹血糖組（空腹血糖＜5.6 mmol／L）52名，C組為正常高值血壓＋空腹血糖調節受損組（5.6 mmol／L＜空腹血糖＜6.9 mmol／L）55名。所有入選體檢者均未服用過降壓藥，排除原發性或繼發性高血壓、冠心病、糖尿病、心肌梗死、肝腎功能不全、風濕系統疾病、腫瘤、甲狀腺疾病等內分泌系統疾病及近期感染、呼吸系統疾病等，同時排除正在使用抗感染及降脂藥物者。

1.2 方法 資料收集：詳細詢問病史，記錄性別、年齡，測量身高、體重，計算體重指數（body mass index，BMI）＝體重（kg）／身高2（m2）。血壓測量：入選者測量血壓前休息15 min，取坐位，采用標準臺式水銀柱血壓計測量右上臂肘動脈血壓，分別測量3次，每次間隔2 min，取3次血壓的平均值作為最后血壓值。

1.3 血標本采集 所有入選者于體檢前12 h禁飲食，

于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，置于促凝管中3 0 0 0 r／min離心3 0 min后，取血漿1.5 mL置于EP管中于－20℃冰箱冷存。

1.4 指標測量 采用ELISA測定血漿人Big ET－1，試劑盒由上海裕平生物科技有限公司提供，試劑由美國BD公司生產，實驗步驟均嚴格按照說明書操作。美國Beckman全自動生化分析儀測定血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）。

1.5 統計學處理 應用SPSS18.0統計學軟件，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用LSD檢驗，多組間比較采用多因素方差分析，計數資料采用χ2檢驗，多重危險因素分析采用多元線性回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較（見表1） B組、C組的年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、TG、TC、LDL－C均高于A組（P＜0.05或P＜0.01），3組間性別、HDL－C相比差異無統計學意義。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組Big ET－1比較（見表2） B組、C組的 Big ET－1水平高于A組（P＜0.01），B組 Big ET－1水平與C組相比差異有統計學意義（P＜0.05），校正了TC、TG、LDL－C、BMI等不均衡因素后，3組間差異仍有統計學意義（P＜0.01）。

表2 3組Big ET－1水平比較（x±s） pg／mL

2.3 多元線性逐步回歸分析（見表3） 以大內皮素－1為應變量，以年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇為自變量進行多元逐步回歸，收縮壓和空腹血糖進入回歸模型。提示Big ET－1與收縮壓、空腹血糖水平獨立相關。

表3 Big ET－1多元線性回歸分析

3 討 論

內皮素最早于1988年由日本學者Yanagisawa等［7］從培養的豬主動脈內皮細胞上清液中分離純化出的一種活性多肽。在ET的三種同分異構體中ET－1的縮血 管 作 用 最 強，ET－1 及 其 前 體 Big ET－1是 穩定正常血液循環功能的關鍵物質［8］。有研究表明，ET－1的縮血管作用是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的10倍，是目前已知最強的血管收縮因子［9］。由于ET－1的血漿半衰期約1 min，循環濃度低，而ET－1的前體Big ET－1是一種較為穩定的肽，它的血漿半衰期為30 min且清除緩慢，相比較ET－1而言更便于檢測，本研究采用ELISA法測定血漿Big ET－1水平，對儀器設備和操作者的實驗技術要求低，安全簡便，便于臨床推廣應用。

本研究發現B組、C組血漿Big ET－1水平明顯高于A組，差異有統計學意義（P＜0.01），間接反映了正常高值血壓患者血漿ET－1水平是升高的，提示血壓僅僅輕度升高時已經存在血管內皮功能受損。這與相關文獻報道是相似，有研究表明在早期高血壓階段患者血清內皮素水平升高，內皮功能已出現了異常變化。正常高值血壓時可因升高的血壓對血管的剪切力和應力增高而引起血管內皮損傷，內皮細胞釋放的一氧化氮（NO）及前列環素（PGI）減少，使舒張血管的特性減弱而引起血壓升高［10］，同時促進血管平滑肌細胞增殖、遷移，導致動脈內膜增厚，血管阻力增加［11］，血壓進一步升高。血壓的穩定有賴于內皮功能的完整，血壓升高時內皮結構和功能受損，Big ET－1及ET－1合成和釋放增加，使血壓進一步升高，進而加重內皮損傷形成惡性循環。

空腹血糖調節受損是正常糖代謝發展為糖尿病的前驅階段，是機體正常糖代謝的輕度障礙。眾多研究表明，IFG是冠心病的重要危險因素。正常高值血壓伴空腹血糖調節受損組血漿Big ET－1高于正常高值組，差異有統計學意義（P＜0.01），多元線性回歸分析示Big ET－1與收縮壓、空腹血糖水平獨立相關，提示IFG時已出現內皮功能障礙。IFG時Big ET－1水平升高的原因可能為：①高血糖時，糖化終末產物（AGE）的產生增加，如羥甲基賴氨酸（CML），此類物質沉積在血管壁導致血管內皮的損傷［12］，Big ET－1水平升高；②IFG時，血糖升高可以激活血管內皮細胞中蛋白激酶C，使血管內皮受損，釋放血管舒張物質減少，血管收縮物質增加，如Big ET－1及血小板源性生長因子。正常高值血壓合并IFG比單純性血壓輕度升高的Big ET－1明顯升高，故應在積極干預血壓的同時控制血糖，防止其進一步進展。

本研究發現B組、C組與A組比較，年齡、BMI、TC、TG、LDL－C升高，差異有統計學意義，提示隨著年齡的增加血壓隨之增高；正常高值血壓者易合并代謝綜合征的組分，且隨著合并組分的增多，對心腦血管的危害越大。因此對以上人群應給予必要的干預措施，如改變飲食結構、適量鍛煉身體、減輕體重等，必要時藥物干預，如口服降壓、調脂、降糖藥物等。

正常高值血壓患者血漿Big ET－1水平升高，如若合并IFG，升高更明顯，提示Big ET－1可能作為反映血管內皮功能的一個預測指標，因此在臨床工作中可對正常高值血壓伴或不伴IFG者都要早期測定Big ET－1，定期監測血壓血糖、改變生活方式、必要時藥物干預，實現逆轉正常高值血壓、改善空腹血糖水平、防治其進展及預防心腦血管疾病的目的。

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