阿托伐他汀鈣穩定頸動脈粥樣硬化斑塊的遠期效果評價

藍麗康，呂 錦，李 潔，陳偉康，雷四英

阿托伐他汀鈣可降低血脂穩定動脈粥樣硬化斑塊的文獻早有報道，但臨床上對比研究的文獻大多隨訪時間不超過半年，樣本量少。長期服用效果是否穩定，依從性、副反應如何，國內文獻報道較少。為進一步探討阿托伐他汀鈣對動脈硬化引起的缺血性腦卒中的遠期預防效果。

本研究運用頸部血管超聲觀察患者頸動脈粥樣硬化斑塊的情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本科2011年2月—2012年2月收住院的急性腦梗死患者240例，隨機分成治療組和對照組，每組120例。治療組男67例，女53例；年齡45歲～80歲（62.12歲±7.14歲）；美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分4分～22分（16.01分±2.33分）；伴有高血壓病史110例，糖尿病病史11例，心臟病病史15例，腦卒中和高血壓病家族史12例。對照組男6 2例，女5 8例；年齡4 6歲～7 9歲（6 0.7 1歲±9.26歲）；NIHSS評分3分～24分（17.39分±1.91分）；伴有高血壓病史112例，糖尿病病史12例，心臟病病史13例，腦卒中和高血壓家族史15例。腦梗死的診斷按照1986年全國第二次腦血管病學術會議制定的中風診斷標準，皆有頭顱CT／MRI檢查報告。入院后1周內查頸動脈B超、血脂、高敏C反應蛋白（hs－CRP）、肝功能，半年復查1次。兩組性別、年齡及入院時NIHSS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組給予基礎治療，包括阿司匹林、川芎嗪、胞二磷膽堿等，對伴發疾病給予對癥治療。治療組在對照組治療基礎上加用阿托伐他汀鈣膠囊（河南天方藥業股份有限公司）20 mg，每日1次，晚上口服，連服1年半。

1.3 觀察指標 治療過程中檢測兩組患者肝腎功能、血糖、血脂、hs－CRP及血清肌酸激酶。所有患者治療開始后每半年隨訪1次，觀察hs－CRP、血脂、內膜中層厚度（IMT）及斑塊面積、位置、形態、大小、回聲特點等。

1.3.1 頸動脈超聲檢查方法 采用美國GE公司的GE500型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為10 MHz。定義動脈壁增厚的標準：動脈內膜中層厚度≥1.1 mm，動脈內膜中層厚度＞1.2 mm即定義為斑塊，若多處斑塊取最厚處斑塊記錄為頸動脈IMT。根據超聲下斑塊形態、內部回聲、表面特征，將頸動脈斑塊分成7型：其中Ⅱ型（斑塊呈無回聲或極低回聲，是完全透聲型）、Ⅲ型（斑塊50%以上為透聲型、有薄的纖維帽）、Ⅳ型（即潰瘍性斑塊，顯示斑塊基底寬，表面出現形似“火山口”的局部壁龕影），歸為不穩定斑塊。

1.3.2 血脂檢測 患者清晨空腹取靜脈血5 mL，檢測血清膽固醇（TG）、三酰甘油（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）。儀器為OLTMPUS日本全自動化分析儀。

1.3.3 血清hs－CRP測定 應用美國 Beckmann公司試劑盒，采用免疫濁度法測定患者空腹靜脈血hs－CRP值。

1.4 統計學處理 采用SPSS11.0統計軟件進行統計學處理。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較 治療組治療后12個月、18個月血清TG、TC、LDL－C水平逐漸降低，HDLC逐步升高，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后18個月與12個月血脂指標比較，差異無統計學意義。而對照組治療前后比較，血脂指標差異無統計學意義。治療前治療組和對照組血脂指標比較差異無統計學意義，而治療后12個月、18個月兩組血脂指標比較差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療前后血脂水平變化（x±s） mmol／L

2.2 兩組治療前后血清hs－CRP水平變化 兩組治療18個月后血清hs－CRP水平較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），但治療組較對照組下降更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組治療前后hs－CRP水平變化（x±s） mg／L

2.3 兩組患者治療前后頸動脈IMT和斑塊面積的比較 治療組治療后12個月頸動脈IMT及斑塊面積與治療前比較差異有統計學意義。治療后18個月與12個月比較差異無統計學意義。對照組治療前后上述指標比較差異無統計學意義，治療前兩組的上述指標無統計學意義。而治療后12個月與18個月，兩組上述指標比較差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后IMT和斑塊面積變化（x±s）

2.4 兩組頸動脈斑塊數目、性質的變化 兩組治療前的斑塊數、不穩定斑塊和穩定斑塊數相比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療組治療后12個月不穩定斑塊減少71處，穩定斑塊增加56處，斑塊減少19處，差異有統計學意義，治療后18個月與12個月比較上述指標差異無統計學意義。對照組治療后不穩定斑塊、穩定斑塊數量基本不變。治療后12個月、18個月兩組上述指標比較差異有統計學意義。詳見表4。

表4 兩組頸動脈斑塊數目、性質的變化 處

2.5 其他指標 治療期間，兩組腎功能、血糖、血清肌酶激酶、血壓均無明顯變化。治療組有8例患者在治療后出現腹脹、腹痛等較明顯的消化道癥狀，未作特殊處理，繼續阿托伐他汀治療后癥狀逐漸減輕。9例患者出現谷丙轉氨酶輕度增高，但未超過正常值3倍。患者均未出現肌酸激酶增高及橫紋肌溶解。

3 討 論

阿托伐他汀通過多種機制穩定、逆轉斑塊，其機制是通過降低LDL－C。LDL－C是斑塊脂質核心的重要組成部分，當LDL－C水平降低，其在斑塊中的沉積減少，從而使斑塊的脂質核心減少，斑塊變得更穩定。另外，阿托伐他汀還可以減少動脈壁炎癥，抗氧化作用穩定甚至逆轉動脈粥樣硬化斑塊。

本研究表明經過阿托伐他汀鈣膠囊降脂治療1年后，TG、TC、LDL－C明顯降低，HDL－C明顯增高，IMT和斑塊減少，斑塊數目及不穩定斑塊減少，與對照組相比差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后18個月與12個月相比，IMT、血脂水平、斑塊面積、斑塊性質未見明顯改變，差異無統計學意義，治療后hs－CRP兩組均有改善，但以治療組改善更加明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。這和以往研究結果相符。

國外試驗ASAP（阿托伐他汀和辛伐他汀對動脈硬化進展）研究［4，5］檢測家族性高膽固醇血癥患者試驗3年內IMT的變化，結果顯示高劑量的阿托伐他汀鈣使動脈粥樣硬化消失。國內蔡薇等［6］報道降脂達標后繼續常規劑量阿托伐他汀治療6個月，TG、TC、LDL－C逐漸下降，HDL－C逐漸上升，頸動脈內徑增加，斑塊縮小，隨著時間延長差異越來越大。本研究阿托伐他汀鈣膠囊治療后12個月的結果，與上述研究結果相符，但12個月～18個月的半年時間各項指標對比差異無統計學意義。說明阿托伐他汀鈣對斑塊的影響在1年后逐步平穩。繼續延長觀察時間，斑塊數目、性質、IMT值是否進一步改善，有待進一步研究。

文獻報道，阿托伐他汀鈣治療期間，有出現谷丙轉氨酶升高，肌酸磷激酶升高，胃腸道不適等癥狀。本研究結果顯示，有8例出現腹痛、腹脹，未作處理后癥狀緩解，繼續服藥。9例谷丙轉氨酶輕度升高，但未超過正常值3倍。未發現肌酸激酶升高和橫紋肌溶解癥。提示阿托伐他汀鈣膠囊在臨床上使用依從性好，副反應少，程度較輕。

［1］ Carmelier P，Jain RK.Molecular mechanisms and clinical applicatious of angiogenesis［J］.Nature，2011，473（3）：298－307.

［2］ Aase K，Abramsson A，Karlsson L，etal.Expression analysis of PDGF－C in adult and developing mouse tissues［J］.Mechanisms of Development，2002，110（2）：187－191.

［3］ Dimmeler S.Platelet－derived growth factor CC－a clinically useful angiogenic factor last？［J］.N Engl J Med，2005，352（17）：1815－1816.

［4］ Smilde TJ，Van Wisseus.Effect of aggressive versus conventional lipid lowaring on atherosclerosis progression in aboriqinal peoples（SHAREAP）［J］.Circulation，2001，24（6）：357.

［5］ Jacobson TA.“The lower the Better”in hyperc holesterolemia therapy：A reliable clinical guideline［J］.Ann Intern Med，2000，133（11）：549－554.

［6］ 蔡薇，張子滇，鄧學東，等.降脂達標治療對頸動脈粥樣斑塊的影響［J］.蘇州大學學報，2007，27（4）：581－583.